接受利妥昔单抗治疗的原发性肾小球疾病患者肺部感染的风险评估

《Frontiers in Immunology》：Risk assessment of pulmonary infections in primary glomerular diseases treated with rituximab

本研究纳入246例接受利妥昔单抗（RTX）治疗的原发性肾小球疾病（PGDs）患者，评估肺感染发生率及风险因素。结果显示感染率为15.85%，年龄、血清肌酐（Scr）、白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）及中性粒细胞/白蛋白比值（NPAR）升高，而血清白蛋白（sALB）、eGFR、补体C3（C3）和血红蛋白（HGB）降低为危险因素。多因素分析表明sALB为保护因素，年龄、C3和eGFR为独立风险因素，建议加强高危人群预防措施。

　　本研究聚焦于一项针对接受利妥昔单抗（Rituximab，简称RTX）治疗的原发性肾小球疾病（Primary Glomerular Diseases，PGDs）患者中肺部感染的发生率及其相关风险因素的探索。随着生物制剂在免疫相关肾小球疾病中的广泛应用，其在感染方面的安全性问题日益受到关注。RTX作为一种针对B细胞表面CD20蛋白的单克隆抗体，能够通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用和补体介导的细胞毒作用，特异性地减少外周B细胞数量，从而抑制自身免疫反应。然而，B细胞的减少也会影响患者的免疫防御能力，使他们更容易发生感染，尤其是肺部感染。

本研究纳入了246名接受RTX治疗的PGDs患者，其中绝大多数为特发性膜性肾病（Idiopathic Membranous Nephropathy，IMN）患者，占比达到68.7%。此外，还有21.5%的患者患有轻微病变型肾病（Minimal Change Disease，MCD），3.7%为局灶性节段性肾小球硬化（Focal Segmental Glomerulosclerosis，FSGS），6.1%为IgA肾病（IgA Nephropathy，IgAN）。研究结果显示，在RTX治疗后的6个月内，共有39名患者出现了肺部感染，感染发生率为15.85%。这一数据表明，尽管RTX在治疗肾小球疾病方面具有显著疗效，但其在使用过程中仍存在一定的感染风险，尤其是肺部感染。

进一步分析发现，感染组患者的年龄、血清肌酐（Scr）、白细胞计数（WBC）、中性粒细胞计数（NEUT）以及潜伏性结核病（Latent Tuberculosis，LTB）比例均显著高于未感染组（p < 0.05）。相反，感染组的血清白蛋白（sALB）、估算肾小球滤过率（eGFR）、补体成分3（C3）和血红蛋白（HGB）水平则明显低于未感染组（p < 0.05）。此外，性别、体重指数（BMI）、合并症（如高血压、糖尿病和乙型肝炎）、同时使用糖皮质激素或免疫抑制剂、RTX总剂量、血压、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、尿酸（SUA）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血小板计数（PLT）、淋巴细胞计数（LYM）、中性粒细胞百分比（NEUT%）、尿蛋白/肌酐比值（UPCR）、C反应蛋白（CRP）、免疫球蛋白G（sIgG）和B细胞计数等指标在两组间无显著差异（p > 0.05）。这表明这些因素可能不是肺部感染的主要诱因。

为了更精确地识别肺部感染的风险因素，研究采用了最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator，LASSO）二元逻辑回归模型进行变量筛选。通过该模型，研究者筛选出四个具有显著预测价值的变量：sALB、年龄、C3和eGFR。这些变量被进一步纳入单变量和多变量Cox比例风险回归分析中，以评估其对肺部感染风险的影响。结果显示，sALB是肺部感染的独立保护因素（p < 0.05），而年龄、C3和eGFR则是独立的风险因素（p < 0.01）。这一发现提示，在评估RTX治疗患者感染风险时，应重点关注这些生物标志物的变化趋势。

此外，研究还利用限制性立方样条（Restricted Cubic Splines，RCS）曲线分析了年龄、eGFR、C3和sALB等变量与肺部感染风险之间的非线性关系。结果表明，随着年龄的增长和sALB水平的升高，肺部感染的风险也相应增加；而eGFR和C3水平的提升则有助于降低感染风险。值得注意的是，RTX的总剂量与感染风险之间也呈现出非线性关系，即感染风险先随剂量增加而上升，随后又有所下降。这一现象可能与RTX在不同剂量水平下的免疫调节效果有关，但具体机制仍需进一步研究。

研究中还提到，尽管RTX在治疗PGDs方面具有良好的疗效，但其在使用过程中可能会引发严重的感染，包括肺孢子虫肺炎（Pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）以及乙型肝炎病毒（HBV）和结核病（TB）的复发。这些感染风险的产生与RTX对B细胞的耗竭、B细胞与T细胞之间的相互作用、免疫球蛋白水平的降低、中性粒细胞减少以及疫苗接种后的免疫反应减弱密切相关。因此，在使用RTX前，医生需要对患者进行全面的感染风险评估，并采取相应的预防措施，如对潜伏性结核病患者进行抗结核药物的预防性治疗。

本研究的结论指出，接受RTX治疗的PGDs患者在6个月内肺部感染的发生率为15.85%，且年龄、C3和eGFR是感染的独立风险因素，而sALB则具有保护作用。此外，RTX的总剂量、同时使用糖皮质激素或免疫抑制剂以及sIgG、LYM、NEUT、NPAR等指标与感染风险无显著关联。这一发现对于临床医生在制定RTX治疗方案时具有重要的参考价值，尤其是在选择合适的患者群体、制定个体化的治疗策略以及实施有效的感染预防措施方面。

然而，本研究也存在一定的局限性。首先，研究为单中心回顾性分析，样本量相对较小，且缺乏外部验证，这可能影响研究结果的普适性和可靠性。其次，研究的随访时间较短，未能全面反映RTX长期使用对感染风险的影响。此外，研究中某些病理类型（如FSGS和IgAN）的样本数量较少，限制了对这些特定疾病类型感染风险的深入分析。因此，未来的研究应考虑扩大样本量，采用多中心前瞻性设计，以更准确地评估RTX在不同患者群体中的感染风险。

在实际临床应用中，医生应根据患者的具体情况，综合考虑其年龄、免疫状态、合并症、肾功能等指标，以判断是否适合使用RTX治疗。对于高风险患者，如年龄较大、存在潜伏性结核病、低血清白蛋白或低eGFR者，应采取更加谨慎的治疗策略，并在治疗过程中加强感染监测和预防措施。同时，研究结果也为临床实践提供了新的思路，即通过调整sALB水平、改善肾功能和补体状态，可能有助于降低RTX相关肺部感染的发生率。

综上所述，本研究揭示了RTX治疗PGDs患者时肺部感染的发生率及其相关风险因素。通过分析这些因素，研究者为临床医生提供了重要的参考信息，有助于优化治疗方案并降低感染风险。然而，由于研究方法的局限性，未来仍需通过更广泛和深入的研究来进一步验证这些发现，并探索更多潜在的生物标志物和干预措施，以提高RTX治疗的安全性和有效性。