ERAP1 的 2 型和 10 型等位基因以不同的方式调节黑素细胞的免疫肽组

《Immunology》：ERAP1 Allotypes 2 and 10 Differentially Regulate the Immunopeptidome of Melanocytes

ERAP1同型2和10通过影响免疫肽谱的丰度、长度分布及HLA结合特性，调控自身免疫和癌症免疫应答，但肽序列重叠较大。研究显示，同型2细胞更易呈现8mer肽并增强MAGE抗原表达，而同型10细胞则富集10-11mer肽，且对HLA-B*44:03和C*06:02的肽偏好性不同，提示酶活性差异通过定量调控而非序列改变主导免疫效应。

　　ERAP1，即内质网氨基肽酶1，是一种在免疫系统中具有重要影响的多态性酶。它通过调控由MHC I类分子（即人类中的HLA I类分子）呈现的肽序列，对适应性免疫反应起到关键作用。这种酶的活动不仅影响免疫反应，还可能对癌症和自身免疫性疾病的发生与发展产生深远影响。ERAP1的多态性体现在其不同的等位基因中，这些等位基因在人群中分布广泛，并与多种疾病有关联，包括自身免疫性疾病如银屑病和贝赫切特病。研究发现，某些常见的ERAP1等位基因会改变其酶的活性，从而影响免疫肽组的组成，进而影响免疫系统的识别能力。

在本研究中，科学家们提出了一种假设，即ERAP1等位基因的变异可能会导致免疫肽组的广泛变化，从而触发特定的抗原反应。为了验证这一假设，他们生成了两种A375黑色素瘤细胞系，分别表达最常见的、与疾病相关的ERAP1等位基因，即等位基因2和10。通过比较这两种细胞系的免疫肽组，研究人员发现虽然肽序列的差异较小，但其丰度存在显著变化，包括长度分布、结合亲和力以及序列特征的变化。这些发现表明，ERAP1等位基因之间的功能差异主要体现在免疫肽组的定量组成上，而不仅仅是定性变化。这种定量差异可能构成了ERAP1等位基因与HLA相关自身免疫疾病之间联系的机制，也可能影响免疫反应的多样性。

研究还进一步揭示了不同ERAP1等位基因在免疫肽组中的具体影响。例如，等位基因2在某些情况下能够更有效地生成特定的自身抗原肽，并诱导T细胞反应，而等位基因10则表现出较低的免疫原性。这些结果与之前发现的遗传易感性相一致，即等位基因2与银屑病的易感性有关，而等位基因10则可能具有保护作用。这为理解自身免疫性疾病的发病机制提供了新的分子视角。此外，研究还发现等位基因10在某些情况下会改变由贝赫切特病相关HLA-B*51呈递的抗原肽的免疫原性，从而可能影响CD8+ T细胞的反应。

除了自身免疫疾病，ERAP1的酶活性还影响肿瘤细胞的抗原性。在黑色素瘤细胞中，不同的ERAP1等位基因会导致不同长度的抗原肽的呈递，这可能对免疫治疗产生影响。研究发现，等位基因2会显著提高某些与黑色素瘤相关的抗原（如MAGE）的呈递，而等位基因10则相对较少。这种差异可能解释了为什么某些患者对免疫治疗的反应不同，或者为什么某些ERAP1等位基因可能更有利于免疫系统识别肿瘤抗原。

研究还深入分析了免疫肽组的序列特征，发现不同的ERAP1等位基因在非锚定残基的位置上存在显著差异。这些差异可能影响抗原肽与T细胞受体或自然杀伤细胞受体之间的相互作用，从而改变免疫反应的特性。例如，等位基因2在某些位置表现出更多带正电荷的氨基酸，这可能增强免疫反应的强度，而等位基因10则在某些位置表现出更多的带负电荷的氨基酸，这可能降低免疫反应的效率。这种序列特征的变化可能是不同等位基因导致不同免疫反应的原因之一。

此外，研究还采用了非度量多维尺度分析（NMDS）来进一步揭示ERAP1等位基因在锚定残基上的影响。这种分析方法能够揭示不同等位基因在抗原肽序列上的潜在关联，而不仅仅是已知的结合模式。结果显示，等位基因2和10在某些HLA等位基因中表现出不同的锚定残基偏好，这可能进一步解释了它们在免疫反应中的不同作用。

尽管这些研究提供了重要的见解，但也有一定的局限性。例如，某些关键的自身抗原肽（如ADAMTSL5）在研究中未能被检测到，这可能与使用的A375细胞系有关。因此，未来的研究需要使用更广泛的细胞模型，以更好地理解特定ERAP1等位基因在不同自身免疫性疾病中的作用。此外，研究还强调了免疫肽组变化对适应性免疫反应的广泛影响，这可能涉及多种免疫细胞和受体的相互作用。

总的来说，这项研究为理解ERAP1等位基因在自身免疫性疾病和抗肿瘤免疫中的作用提供了新的视角。它不仅揭示了不同等位基因在免疫肽组中的定量差异，还探讨了这些差异如何影响免疫系统的识别能力。这些发现对于开发新的免疫治疗策略和理解疾病易感性的分子机制具有重要意义。未来的研究可以进一步探索这些免疫肽组变化如何影响免疫反应的整体特性，以及它们在疾病发展中的具体作用。