细菌移位和肝癌风险的诊断前免疫学标志物：12个前瞻性队列的嵌套病例对照分析

《International Journal of Cancer》：Pre-diagnostic immunological markers of bacterial translocation and liver cancer risk: A nested case–control analysis of 12 prospective cohorts

肠道-肝脏轴细菌转位标志物与肝癌风险：一项基于12项前瞻性队列研究的 nested case-control研究，纳入867例肝癌患者及匹配对照，发现脂多糖结合蛋白（LBP）、可溶性CD14（sCD14）、抗 flagellin IgG 和抗脂多糖 IgG 浓度升高与肝癌风险相关（OR值1.12-1.48），且LBP特异性与肝细胞癌（HCC）风险增加显著相关（p=0.003）。研究支持肠道屏障功能障碍在肝细胞癌发生中的潜在机制。

　　肝癌作为全球癌症死亡的主要原因之一，其发生机制一直受到广泛关注。尽管已知的肝癌风险因素包括慢性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染、过量饮酒、吸烟以及代谢性疾病如肥胖和糖尿病等，但这些因素仅能解释大约60%的肝癌病例，表明还有其他尚未明确的病因。近年来，有研究提出，肠道与肝脏之间的相互作用——即所谓的“肠道-肝脏轴”——可能在肝癌的发生中扮演重要角色。这一理论基于肠道屏障功能的破坏可能导致有害细菌及其产物进入血液，从而引发肝脏炎症，进而增加肝癌风险。

本研究基于美国12个前瞻性队列研究，纳入了867例肝癌病例和867名匹配的对照组，旨在评估与细菌跨壁（细菌移位）相关的免疫学标志物与肝癌风险之间的关系。研究中测量了多种与细菌移位相关的指标，包括针对脂多糖（LPS）和鞭毛蛋白的免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM），可溶性CD14（sCD14），以及脂多糖结合蛋白（LBP）。通过多变量条件逻辑回归模型，研究者分析了这些标志物浓度变化与肝癌风险之间的关系。

研究结果显示，LBP浓度与肝癌风险之间存在最强的正相关关系。每单位浓度翻倍，肝癌的比值比（OR）为1.48，95%置信区间（CI）为1.23至1.79。此外，针对鞭毛蛋白的IgA和IgG、针对LPS的IgG，以及sCD14的浓度也与肝癌风险有关，分别具有OR值为1.13（1.01–1.28）、1.20（1.01–1.42）和1.12（1.01–1.24）。然而，在调整多重比较后，只有LBP的关联具有统计学意义。值得注意的是，当分析分为肝细胞癌（HCC）和肝内胆管癌（ICC）时，LBP与HCC的关联显著，但与ICC无明显联系。这一结果提示LBP可能在HCC的发生中具有特异性。

研究还发现，LBP与肝癌风险的关联在诊断时间超过10年的病例中更为明显，但未观察到显著的异质性。这可能意味着LBP在肝癌发生过程中扮演了重要的病因学角色，而非仅仅是肝脏功能异常的标志。同时，研究显示，针对LPS的IgG和鞭毛蛋白的IgG和IgA与肝癌风险呈正相关，而针对LPS的IgA则没有显著关联。这种差异可能反映了IgA主要在肠道黏膜上起作用，而IgG则在全身免疫反应中发挥更大作用，提示细菌移位引发的系统性免疫激活可能是连接肠道通透性与肝癌发生的关键机制。

此外，研究还探讨了其他可能的混杂因素，包括性别、体重指数（BMI）、酒精摄入量、糖尿病状态和样本类型（血清或血浆）。虽然大部分细菌移位标志物的关联在这些子组中保持一致，但sCD14的关联在种族上存在差异，其中黑人个体的OR值显著高于白人个体。这一结果可能表明，种族差异在肠道屏障功能与肝癌风险之间的关系中起了一定作用。

本研究的局限性在于，所有免疫学标志物均在单一时间点进行测量，这可能无法全面反映长期暴露对肝癌风险的影响。此外，由于不同研究的样本采集和储存方法存在差异，可能会影响结果的可比性。然而，研究者在设计阶段已经考虑到这些因素，并确保了病例与对照组样本类型的一致性，从而减少了潜在的测量偏差。

总体而言，本研究为肠道屏障功能在肝癌发生中的作用提供了新的证据。LBP、IgG和sCD14等细菌移位标志物与肝癌风险存在显著关联，尤其是LBP与HCC的关联。这些发现不仅加深了我们对肝癌发生机制的理解，也为未来研究提供了方向，即进一步探索影响肠道屏障功能和肝癌风险的复杂机制，并开发有效的干预措施以降低肝癌的发病率。研究结果强调了在预防肝癌方面，维持肠道屏障完整性的重要性，并提示针对肠道屏障功能的调节可能成为一种潜在的预防策略。