综述：成纤维细胞生长因子在细胞和癌症代谢中的作用

《FEBS Letters》：The role of fibroblast growth factors in cell and cancer metabolism

本综述系统阐述了成纤维细胞生长因子（FGF）家族及其受体（FGFR）在细胞代谢调控和癌症代谢重编程中的核心作用。文章详细解析了内分泌型（FGF19/21/23）、旁分泌型（FGF1/2/4/7/9等）和细胞内型（FGF11-14）三大亚族通过激活PI3K/Akt、MAPK等信号通路调控葡萄糖代谢、脂质代谢和氨基酸代谢的分子机制，特别强调了FGF信号在癌症Warburg效应、脂质合成和治疗抵抗中的关键地位，为靶向代谢通路的新型癌症治疗策略提供了重要理论依据。

　　

受体酪氨酸激酶

受体酪氨酸激酶（RTK）是广泛表达的跨膜受体大家族，通过催化靶蛋白磷酸化调控细胞增殖、代谢、运动和存活等关键过程。其结构高度保守，包含胞外配体结合域、单次跨膜螺旋和胞内酪氨酸激酶域。配体结合诱导受体二聚化，通过解除自抑制和反式自磷酸化激活激酶域，进而招募含SH2或PTB结构域的细胞内信号蛋白，激活PI3K/Akt、MAPK、PLCγ和JAK/STAT等核心信号通路。

RTK信号失调与癌症发生发展、代谢性疾病和遗传 disorders 密切相关。其中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）及其配体FGF不仅在胚胎发育和器官形成中发挥重要作用，更在成年组织稳态（包括细胞代谢调控）中扮演关键角色。FGF/FGFR信号轴的复杂性体现在组织定位、配体特异性、受体磷酸化模式、细胞表面分子互作和内化后亚细胞定位等多层次调控，其异常激活与发育缺陷、代谢紊乱和癌症密切相关。

成纤维细胞生长因子受体与FGFs

FGFR家族包括FGFR1-4和FGFRL1，由22种FGF按功能分为内分泌、旁分泌/经典和细胞内三组。受体胞外区含2-3个免疫球蛋白样结构域（Ig-like domains），其中FGFR1-3可通过可变剪接产生组织特异性"b"和"c"亚型。配体与受体结合依赖辅因子（肝素/硫酸乙酰肝素蛋白聚糖或klotho蛋白）参与：经典FGF需HSPG稳定配体和二聚化受体，内分泌FGF则依赖klotho蛋白协助信号传导。

信号起始于FGFR底物2α（FRS2α）的磷酸化，进而招募GRB2、GAB1等衔接蛋白，启动MAPK、PI3K、PLCγ、STAT等信号级联。负调控因子如SEF、SPRY、SHP2 phosphatase和E3泛素连接酶CBL共同构成精细调控网络，而非经典调控因子（钙黏蛋白、整合素、凝集素等其他RTK和GPCR家族成员）进一步扩展了信号调控维度。

代谢基础

细胞代谢涵盖葡萄糖、脂质和氨基酸/蛋白质代谢三大核心领域。葡萄糖作为主要代谢燃料，通过消化吸收、糖原分解和糖异生三种来源维持血糖稳定。胰岛素和胰高血糖素通过调控GLUT转运体和HK磷酸化酶维持血糖平衡，失调导致糖尿病等代谢性疾病。

脂质以乳糜微粒或高密度脂蛋白形式运输，作为能量源和膜结构组件。脂肪酸通过β-氧化生成乙酰辅酶A进入TCA循环产能，或用于膜磷脂合成。SREBP转录因子调控脂质生物合成：SREBP1c主导脂肪酸和甘油三酯合成，SREBP2调控胆固醇合成，SREBP1a则双重调控。PPARα控制脂肪酸氧化和酮体合成，PPARγ促进脂肪细胞TAG合成和脂质摄取。

氨基酸作为蛋白质、激素、核苷酸和神经递质的基本单元，通过mTOR磷酸化调控蛋白质合成。胰岛素、IGF-1和生长激素减少蛋白质降解并促进合成，而胰高血糖素促进肝脏氨基酸摄取用于糖异生。除9种必需氨基酸外，多数氨基酸可从糖酵解、TCA循环和PPP途径中间产物衍生，脱氨基后可重新进入能量供应途径。

AMPK作为细胞代谢中枢 regulator，感知ATP耗竭并通过磷酸化各代谢途径底物促进分解代谢。PI3K-Akt通路在胰岛素下游调控代谢变化，与mTOR协同调控葡萄糖、脂质和氨基酸代谢以及自噬过程。RTK及其配体在代谢调控中的作用日益凸显，而代谢物（如乳酸）对信号通路的反向调控形成了信号与代谢的双向调控网络。

癌症代谢重编程

癌症代谢重编程是癌症标志性特征之一。Warburg效应指癌细胞即使在有氧条件下仍偏好糖酵解供能，虽ATP产量低但可提供大量生物合成前体。另一种假设认为癌细胞群体存在代谢共生：一部分细胞产生乳酸，另一部分以乳酸为主要能源。癌细胞还依赖谷氨酰胺摄入（谷氨酰胺成瘾），用于氨基酸生物合成、NADPH生产、核苷酸合成以及mTOR激活。

脂质代谢重编程体现为脂肪酸合酶（FASN）上调，成为新型治疗靶点。癌细胞通过破坏氧化还原稳态，利用活性氧（ROS）促进肿瘤发生。代谢重编程增强癌细胞对恶劣微环境（如缺氧）的适应性、转移潜能、免疫逃逸和治疗抵抗。肥胖和糖尿病等代谢疾病与癌症发展和死亡率密切相关，其分子机制正在被深入探索。

内分泌FGFs：FGF15/19、FGF21、FGF23

内分泌FGF亚族作为激素样调节因子，在全身代谢调控中发挥重要作用。FGF19是胆汁酸合成的 master regulator：进食后胆汁酸激活肠道FXR受体诱导FGF19表达，经血液运输至肝脏与βklotho和HS协同激活FGFR4，通过JNK和ERK通路抑制胆固醇向胆汁酸转化，减少肠道脂质吸收。FGF19还通过FGFR1c信号改善白色脂肪组织（WAT）胰岛素敏感性，并通过ERK-R6K信号促进蛋白质和糖原合成，经cAMP抑制降低肝糖异生。

FGF21作为肝脏分泌的代谢核心调节因子，在禁食期间由PPARα诱导表达，协调从碳水化合物向脂肪酸供能的转换。它通过诱导PGC-1α促进脂肪酸氧化、糖异生和酮生成，在脂肪组织中以自分泌方式增强胰岛素依赖性葡萄糖摄取和PPARγ活性，刺激脂联素释放。中枢注射FGF21可通过调节肾上腺糖皮质激素分泌促进肝糖异生，脑室内输注则抑制肝葡萄糖生成和糖异生基因表达。

FGF23由骨细胞和成骨细胞合成分泌，通过肾脏和甲状旁腺调控矿物质和维生素D稳态。它抑制肾小管磷酸盐重吸收和维生素D合成，并抑制甲状旁腺激素产生以控制钙水平。

旁分泌FGFs：FGF1、4、7、8、9亚族

旁分泌FGFs与HSPG高亲和力结合，信号作用局限于局部区域。FGF1能激活所有FGFR亚型，在肥胖患者脂肪组织中显著上调。它通过PPARγ和Piezo1感应高脂饮食刺激脂肪细胞表达，调控脂肪组织重塑和前脂肪细胞分化，增强胰岛素敏感性。在乳腺癌中，FGF1通过激活雌激素受体（ER）促进癌细胞增殖和代谢重编程。慢性给药可通过MEK1/2和Akt Crosstalk 增加GLUT4活化，经MEK1/2增加GLUT1表达，改善全身胰岛素敏感性。

FGF2信号通过脂肪细胞内GLUT1表达增加和糖酵解增强降低葡萄糖水平。其在脂肪组织代谢中的作用存在争议：有研究显示通过抑制PGC-1α和PPARγ降低UCP1表达减少能量消耗，也有研究证明能增加UCP1和产热作用。FGF2在脂肪源性干细胞自我更新和通过ERK信号促进增殖中起关键作用，并通过增加糖酵解酶HK2表达调节血管生成。

FGF4与FGF1类似具有中枢降糖作用，通过AMPKα依赖性方式增加骨骼肌GLUT4表达。慢性治疗可改善脂肪组织炎症反应，通过激活肝FGFR4和AMPK增强脂肪酸氧化并减少凋亡。FGF6和FGF9通过激活FGFR3增加脂肪细胞UCP1表达，作为脂肪祖细胞增殖因子增加胰岛素敏感性，并通过mTOR通路防止体重增加和胰岛素抵抗。

FGF7和FGF10结合FGFR1b和2b上皮亚型，在糖尿病伤口愈合和胰岛移植中显示治疗潜力。FGF10通过增加脂蛋白脂肪酶（LPL）刺激前脂肪细胞增殖和脂肪生成，在乳腺癌中通过FGFR2b调控AMPK磷酸化、阻止自噬并通过mTOR信号和ULK1磷酸化促进细胞存活。

FGF9在肝脏过表达可通过抑制脂肪生成和增强脂肪酸氧化改善肝脂肪变性和胰岛素敏感性。其在脂肪组织中的作用存在相反报道：有的显示增加UCP1促进WAT褐变，有的则与缺氧信号共同抑制脂肪细胞褐变。在卵巢癌中，FGF9通过增加有氧糖酵解和激活ETS1转录因子增强VEGF-A/VEGFR2表达，促进血管生成和侵袭。FGF16在乳腺癌中诱导有氧糖酵解促进细胞侵袭，在小鼠中通过减少食物和水摄入降低体重。

细胞内FGFs：FGF11、12、13、14

细胞内FGF作为电压门控钠通道辅助因子，主要调控神经元和心肌兴奋性。下丘脑FGF11通过调控神经肽Y（NPY）表达中枢控制代谢：敲减后NPY表达降低，改善高脂饮食效应，减少体重增加，增加BAT产热并改善葡萄糖和胰岛素耐受。

FGF13在肥胖小鼠和人类脂肪组织中表达增加，损害葡萄糖利用和产热，作为T2DM潜在生物标志物并加重糖尿病肾小球损伤。其长链非编码RNA FGF13-AS1在乳腺癌中下调，体外实验显示可损害糖酵解和干性特性。

FGF12虽未直接报道代谢功能，但可分泌并通过FGFR调控凋亡和核糖体生物合成。FGF14在肺癌和胰腺癌中过表达与不良预后相关，但代谢功能尚未明确。

结论与展望

FGF信号在代谢和肿瘤发生中的核心作用表明其可能是癌症代谢的 master regulator。癌症代谢重编程提供充足能量和生物分子支持不受控生长，包括增强无氧糖酵解、脂肪酸氧化和谷氨酰胺分解代谢。代谢特性具有环境特异性，组织起源和癌症阶段影响显著：如晚期胰腺癌更依赖OXPHOS促进进展。

代谢重编程利于转移过程：癌细胞产生过量乳酸、CO₂和有机酸酸化并降解ECM；FGF/FGFR信号通过调节LDH酶增加乳酸产生促进运动；PI3K-Akt信号增加NADPH和谷胱甘肽（GSH）抵抗氧化应激；RTK与整合素、NCAM等黏附分子复合调控锚定和 colonization。

独特代谢特性 contribute to 获得性治疗抵抗：如非小细胞肺癌中，癌细胞释放乳酸诱导成纤维细胞分泌HGF，通过cMET维持致癌信号使EGFR抑制失效。靶向癌症代谢的主要挑战是异质性：癌症亚型和组织定位影响特定代谢，且多数代谢过程非肿瘤独有。联合靶向治疗与特定饮食（如间歇性禁食或生酮饮食）可能克服信号抑制剂毒性副作用。

持续研究探索FGF信号（主要是内分泌FGF）作为代谢疾病治疗手段，鉴于肥胖和糖尿病对癌症发生率和死亡率的重大影响，这项研究对理解FGF信号在癌症代谢中的作用具有重要意义。