由剪接缺陷引起的ATP6AP2相关疾病：异常糖基化及首位受影响的女性患者

《Journal of Inherited Metabolic Disease》：ATP6AP2-Related Disease Caused by Splicing Defects: Abnormal Glycosylation and the First Affected Female

ATP6AP2剪接变体导致X连锁智力障碍Hedera型及运动失调共济失调，错义突变引发肝病等。研究显示神经表型患者存在糖基化异常，揭示剪接缺陷与糖基化失调关联，并证实神经发育对基因剂量敏感。

　　

摘要

ATP6AP2剪接变异会导致X连锁智力障碍Hedera型（XPDS；OMIM#300423）和伴有痉挛的X连锁帕金森综合征（MRXSH；OMIM#300911）。此外，ATP6AP2错义变异还会引发肝病、免疫系统异常、皮肤松弛以及仅表现为轻度智力障碍并伴有N-/O-糖基化缺陷的情况（ATP6AP2-CDG；OMIM#301045）。ATP6AP2相关疾病在神经系统和肝脏方面的差异仍是一个未解之谜。我们旨在研究那些仅表现为神经系统症状的ATP6AP2相关疾病患者（符合XPDS/MRXSH特征）是否也存在异常的糖基化生物标志物，这可能暗示糖基化异常是该疾病病理机制的一部分。我们发现了三个家庭中的三名男性和一名女性，他们携带ATP6AP2剪接变异，同时伴有智力发育迟缓（ID/DD）、癫痫、轴向肌张力低下、轴突神经病变和小头畸形；其中杂合子女性的症状较为轻微。通过对患者来源的成纤维细胞进行RNA测序，证实了剪接缺陷的存在，并发现这些成纤维细胞中的ATP6AP2蛋白水平降低，同时存在糖基化异常。我们在四名患者中观察到了糖基化缺陷与ATP6AP2剪接变异的关联，其中包括首位患有ATP6AP2相关疾病的女性患者。这一发现进一步明确了XPDS/MRXSH和ATP6AP2-CDG之间的联系，表明糖基化异常可能是剪接变异的一个共同特征，也可能是由剪接异常引起的ATP6AP2相关疾病的病理机制的一部分。我们还提供了额外证据，证明神经发育对ATP6AP2基因的剂量非常敏感，这解释了为何携带剪接变异的患者仅表现为神经系统症状，以及我们研究中的女性患者虽然症状有所减轻但仍较为严重的现象。在“剪接”形式的ATP6AP2相关疾病中可以观察到糖基化缺陷，从而弥合了XPDS、MRXSH和ATP6AP2-CDG之间的差异。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。