非紫外线诱导的皮肤鳞状细胞癌的遗传学特征

《The Journal of Pathology》：Genetic landscape of non-UV-induced cutaneous squamous cell carcinomas

非紫外线诱导皮肤鳞状细胞癌（cSCC）的分子特征研究。纳入31例非UV相关cSCC，包括5例HS相关、4例慢性溃疡及8例RDEB相关。NGS检测显示其突变负荷（TMB）显著低于UV相关cSCC（6倍），突变更常见于KMT2B（11/31），TP53和NOTCH1突变率显著降低。体外实验表明KMT2B沉默促进细胞迁移。

　　

摘要

皮肤鳞状细胞癌（cSCC）是第二常见的皮肤癌类型，主要由累积的紫外线暴露引起。然而，cSCC也可能在无紫外线暴露的情况下发生，例如在慢性溃疡、疤痕、隐性营养不良性大疱性表皮松解症（RDEB）以及化脓性汗腺炎（HS）等炎症性皮肤病部位。关于非紫外线诱导的皮肤癌，目前了解甚少。本研究旨在描述非紫外线诱导的cSCC的临床、病理和遗传特征。我们收集了31例非紫外线诱导cSCC患者的临床和病理数据，其中5例来自HS，4例来自慢性腿部溃疡，8例来自RDEB。从福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）样本中提取DNA，并使用下一代测序（NGS）技术对523个癌症基因进行了分析。将结果与已发表的非紫外线诱导和紫外线诱导cSCC的遗传数据进行了比较。研究发现，非紫外线诱导cSCC的肿瘤突变负荷（TMB）仅为紫外线诱导cSCC的六分之一。主要的突变特征表现为顺时针方向的突变模式。通过比较驱动基因的突变频率，我们发现TP53和NOTCH1的突变频率明显低于紫外线诱导的cSCC。有趣的是，KMT2B（一种组蛋白甲基转移酶）在11例非紫外线诱导的cSCC中发生了突变，其比例显著高于紫外线诱导的cSCC。这些突变属于高影响力的功能丧失型突变。虽然使用siRNA敲低KMT2B的表达并未影响SCC-13和A-431细胞系的增殖，但在体外实验中显著增强了细胞的迁移能力。总体而言，本研究全面揭示了非紫外线诱导cSCC的特征，并表明KMT2B发生突变并参与了非紫外线诱导的cSCC发生过程。? 2025 英国和爱尔兰病理学会。