阐明Pd催化的C–H活化反应中配体依赖的选择性机制

《ANGEWANDTE CHEMIE-INTERNATIONAL EDITION》：Elucidating Ligand-Dependent Selectivities in Pd-Catalyzed C–H Activations

C–H活化的区域选择性受配体调控是化学研究的重要挑战。本文以噻吩C–H活化为模型体系，通过多元线性回归（MLR）构建预测模型，揭示了配体空间位阻和电子效应对区域选择性的控制机制。结合实验与DFT计算，发现反应过程中存在Curtin–Hammett竞争，即C–H活化与 migratory insertion（MI）的能垒差异导致选择性反转。实验表明溶剂乙醇通过配位金属中心影响反应路径，而银离子（Ag2O）可抑制副反应中Pd0的生成。研究证实隐式溶剂模型对长程色散作用的描述不足，需通过局部能量分解（LED）分析修正。该成果为复杂区域选择性的计算预测提供了新方法，并阐明银离子在C–H活化中的双重作用。

　　在化学反应中，选择性是一个至关重要的因素，尤其在C–H活化反应中，由于反应底物中多个氢原子具有相似的反应活性，实现区域选择性尤为困难。C–H活化不仅是反应效率的关键，还涉及反应路径的精准控制。在没有导向基团的情况下，底物的电子性质和立体环境通常决定了反应的区域选择性，而如何通过催化剂的设计或配体的选择来调控这一选择性，是当前研究的重点。本研究聚焦于通过配体调控实现区域选择性，并探讨了溶剂和银盐在反应过程中的作用，同时提出了一种基于Curtin–Hammett效应的解释框架，以更深入地理解反应机制。

在C–H活化过程中，反应的选择性往往由多个因素共同决定，包括配体的电子效应、立体效应以及溶剂的参与。传统上，许多研究主要关注电子效应，例如配体的供电子或吸电子性质如何影响底物的反应活性。然而，随着反应复杂性的增加，仅依靠电子效应可能不足以完全解释区域选择性的变化，尤其是在底物结构较为对称的情况下。因此，研究者开始探索其他因素，如溶剂的相互作用、配体的立体结构以及催化剂的几何构型等，以期找到更全面的解释。本研究中，通过实验和理论计算的结合，揭示了配体对区域选择性的调控机制，并进一步指出溶剂在底物配位中的关键作用，以及银盐在抑制副反应中的必要性。

在实验设计方面，研究人员使用了一种多参数线性回归（MLR）方法，对不同配体的区域选择性进行了系统分析。这一方法在处理小规模数据集时具有显著优势，因为它能够直接解释关键参数的影响，而不会像常见的机器学习模型那样容易出现过拟合现象。研究团队选择了一组包含N-酰基氨基酸配体的化合物，并利用这些配体对噻吩的区域选择性进行评估。通过MLR分析，研究人员发现，配体的立体效应和电子效应在区域选择性调控中扮演了重要角色。例如，较高的立体效应（如埋藏体积）通常会促进C5位置的选择性，而更强的电子效应（如钯的NBO电荷）则倾向于推动C2位置的反应。此外，研究还发现，某些配体在特定条件下能够显著改变区域选择性，例如，某些N-酰基氨基酸配体能够促使反应偏向于C2或C5位置。

在理论研究方面，研究团队采用密度泛函理论（DFT）对反应机制进行了深入分析。通过构建反应路径，他们发现，C–H活化和迁移插入（MI）是影响区域选择性的两个关键步骤。对于某些配体，如L2，C–H活化过程的能垒较高，而迁移插入过程的能垒相对较低，因此C5位置的选择性更为明显。而对于其他配体，如L16，C–H活化过程的能垒较低，使得反应更倾向于C2位置。这一现象与Curtin–Hammett效应密切相关，即在竞争性反应中，某些中间体或过渡态的稳定性差异决定了最终的产物选择性。通过分析溶剂对过渡态的影响，研究团队进一步发现，溶剂与底物之间的相互作用可能显著改变反应路径的能垒，从而影响区域选择性。特别是在某些溶剂中，溶剂-溶质之间的色散相互作用可能被低估，导致计算结果与实验结果之间存在偏差。

为了验证这一假设，研究团队还对溶剂的影响进行了实验研究。他们发现，在某些溶剂中，色散相互作用的缺失会导致过渡态的计算结果与实验数据不符。例如，在使用隐式溶剂模型时，溶剂对底物和催化剂之间的相互作用被简化，这可能无法准确反映真实的反应环境。为了弥补这一不足，研究团队引入了显式溶剂模型，并发现这些模型在一定程度上能够更准确地预测区域选择性。同时，他们还观察到一种“逆溶剂动力学同位素效应”（inverse solvent KIE），这表明溶剂在某些情况下可能成为反应路径的决定性因素，而非仅仅是反应条件的辅助因素。

此外，银盐在反应中也扮演了重要角色。尽管银盐在C–H活化反应中常常被视为催化剂的辅助成分，但本研究显示，银盐不仅能够促进催化剂的再生，还能有效抑制某些副反应。例如，在没有银盐的情况下，反应可能会生成大量的炔基偶联产物，而这些副产物的形成不仅降低了目标产物的产率，还可能影响反应的区域选择性。通过实验和计算分析，研究团队发现，银盐能够通过与溴离子的相互作用，防止钯催化剂在副反应中被过度还原，从而维持其催化活性。这一发现对于开发无银催化剂具有重要意义，尤其是在需要高选择性和高产率的反应体系中。

本研究还强调了配体在调控区域选择性中的作用。通过对比不同配体对反应路径的影响，研究人员发现，某些配体能够通过改变反应的过渡态分布，实现对区域选择性的有效控制。例如，在使用L2配体时，反应更倾向于C5位置的选择性，而在使用L16配体时，反应则更倾向于C2位置的选择性。这一现象表明，配体的结构和性质在反应中起到了至关重要的作用，而不仅仅是简单的电子供体或受体。此外，研究团队还发现，某些配体能够通过改变催化剂的几何构型，影响底物与催化剂之间的相互作用，从而进一步调控反应的选择性。

在实际应用方面，这项研究为未来C–H活化反应的区域选择性调控提供了重要的理论依据。通过结合实验和计算方法，研究人员不仅揭示了配体、溶剂和银盐在反应中的作用机制，还提出了一种新的解释框架，即Curtin–Hammett效应在不同反应路径中的适用性。这一框架为理解复杂反应体系的选择性提供了新的视角，并可能成为未来设计高选择性催化剂的重要参考。此外，研究还指出，隐式溶剂模型在描述色散相互作用方面存在局限性，特别是在处理复杂溶剂-溶质相互作用时，需要引入更精确的显式溶剂模型以提高计算结果的准确性。

综上所述，本研究通过多参数线性回归和密度泛函理论的结合，揭示了配体对C–H活化反应区域选择性的调控机制，并指出了溶剂和银盐在反应过程中的关键作用。研究结果不仅为理解C–H活化反应提供了新的视角，还为未来开发高选择性催化剂和优化反应条件提供了理论支持。同时，研究还强调了隐式溶剂模型在描述溶剂-溶质相互作用方面的不足，为改进计算方法提供了新的方向。这一研究对于推动C–H活化反应的理论研究和实际应用具有重要意义。