在机器学习预测模型中，升高的脂蛋白(a)独立增加了短期动脉粥样硬化性心血管事件的风险

《JACC: Advances》：Elevated Lipoprotein(a) Independently Increases Risk for Short-Term Atherosclerotic Cardiovascular Events in Machine Learning Predictive Models

基于大规模真实世界数据，本研究利用机器学习模型探讨Lp(a)对1-3年短期ASCVD事件的预测价值，发现Lp(a)是独立风险因子，其预测贡献优于传统指标如吸烟、糖尿病和常规血脂参数。

　　这项研究聚焦于一种名为脂蛋白(a) [Lp(a)] 的生物标志物，探讨其在预测短期动脉粥样硬化性心血管疾病 (ASCVD) 事件中的作用。研究团队利用了来自两个不同数据库的大量真实世界数据，分别是 HealthVerity 和 Optum Market Clarity，涵盖了超过 78 万例患者的临床信息。通过使用传统统计方法和机器学习技术，研究者构建了三种模型，分别用于预测 1 年、2 年和 3 年内可能发生 ASCVD 事件的风险，并在独立的验证数据集中评估了这些模型的有效性。

Lp(a) 是一种在人体血液中发现的脂质颗粒，与低密度脂蛋白 (LDL) 结构相似，但其携带的载脂蛋白(a) 和氧化磷脂含量更高，使其在每单位颗粒基础上的致动脉粥样硬化性更强。尽管已有大量研究证明 Lp(a) 与 ASCVD 风险的关联，但其在短期风险预测中的应用仍显不足。研究发现，Lp(a) 每增加 50 nmol/L，与 ASCVD 事件和全因死亡率增加的风险独立相关。在调整了年龄、性别和种族/民族因素后，这一风险增加的比例分别为 7.2% 和 4.1%。此外，Lp(a) 在 1 年内的 ASCVD 预测模型中表现出比吸烟、糖尿病和其他血脂参数更大的贡献，特别是在识别高风险个体方面。

在研究过程中，团队采用了多种分析方法。首先，他们利用 Cox 比例风险模型分析了 Lp(a) 与 ASCVD 事件及全因死亡率之间的关系。随后，他们构建了三种机器学习模型，分别用于预测 1 年、2 年和 3 年的 ASCVD 风险。这些模型在开发和验证队列中均表现出良好的区分能力，其 C 统计值在 0.83 到 0.84 之间。然而，在验证队列中，1 年模型存在一定程度的风险低估，特别是在预测风险较高的情况下。研究者还进行了校准分析，以评估模型预测的准确性，并发现 Lp(a) 在模型中的重要性显著高于其他可修改的风险因素，如高血压。

模型的评估结果显示，无论是在不同性别、年龄组还是种族/民族群体中，这些机器学习模型均表现出一致的高准确性。对于 1 年模型，其在预测风险高于 5%、25% 和 50% 的情况下，灵敏度和特异性均保持较高水平。此外，模型的“每千人年中需评估的患者数”（NNE）非常低，表明这些模型在识别高风险个体方面非常高效。例如，在 1 年模型中，仅需评估 3 名患者即可识别出一名可能在短期内发生 ASCVD 事件的高风险个体。这种高效性对于临床实践具有重要意义，因为它可以更精准地指导预防性治疗的实施。

研究还探讨了 Lp(a) 在短期 ASCVD 风险预测中的实际贡献。通过比较包含和不包含 Lp(a) 的模型，研究者发现 Lp(a) 的加入显著提高了模型的区分能力。具体而言，1 年模型的集成判别改善 (IDI) 指数为 0.03，净再分类改善 (NRI) 在 26% 的风险阈值下达到 10.9%。这意味着，将 Lp(a) 作为风险预测因素，能够更准确地识别出那些可能在短期内发生 ASCVD 事件的患者。此外，研究还估算出，如果在 1 年模型中不考虑 Lp(a)，可能会遗漏 8.6 例急性 ASCVD 事件每千人年。

值得注意的是，这些模型在不同人群中的表现也显示出一定的普适性。例如，在拥有明确 ASCVD 病史的患者中，模型的区分能力更高，而初级预防患者的表现则相对较低。这一差异可能与初级预防队列中患者总体健康状况较好有关，因为这些患者往往缺乏相关的临床数据，如已有的 ASCVD 事件或再血管化治疗记录。因此，研究者建议未来应建立更多包含无 ASCVD 病史患者的数据集，以进一步提升初级预防人群中的模型表现。

研究结果表明，Lp(a) 在短期 ASCVD 风险预测中具有重要价值。它不仅能够作为独立的风险因素，还能与其他传统风险因素共同作用，提高预测的准确性。这为临床医生提供了新的工具，帮助他们更早识别高风险患者，并在适当的时候调整预防性治疗策略。此外，Lp(a) 的检测和风险评估有助于促进患者行为改变，如改善饮食、增加运动和戒烟，从而降低 ASCVD 的发生风险。

研究还指出了 Lp(a) 在临床实践中的潜在应用。随着越来越多的非他汀类血脂降低疗法（LLT）的出现，如 PCSK9 单克隆抗体、贝他司汀和 RNA 干扰治疗，Lp(a) 的检测和风险评估可以成为识别那些可能从这些新型疗法中获益的患者的工具。这些疗法能够显著降低 Lp(a) 水平，从而减少 ASCVD 的发生率。因此，将 Lp(a) 纳入短期风险预测模型，不仅可以提高预测的准确性，还可能推动更有效的治疗策略的实施。

然而，研究也指出了其局限性。首先，尽管 Lp(a) 在短期风险预测中表现出色，但其在初级预防人群中的表现不如在次级预防人群中的模型。这可能是因为初级预防患者缺乏足够的临床数据，如已有的 ASCVD 事件或再血管化治疗记录，从而影响了模型的性能。其次，模型的构建和验证依赖于特定的数据源，这可能限制了其在不同医疗环境中的广泛应用。此外，模型的部署可能面临技术和操作上的挑战，例如数据收集的复杂性和临床数据的标准化问题。

综上所述，这项研究为 Lp(a) 在短期 ASCVD 风险预测中的应用提供了坚实的证据。通过结合机器学习技术和大规模真实世界数据，研究团队开发出了一种新型的预测模型，能够更准确地识别高风险患者。这些模型不仅有助于临床医生制定更精准的干预策略，也为患者提供了更清晰的风险评估，从而促进健康行为的改变。尽管存在一定的局限性，但研究结果仍为未来在临床实践中更好地利用 Lp(a) 进行风险评估和干预提供了重要的方向。随着更多数据的积累和模型的优化，Lp(a) 在短期 ASCVD 预测中的作用有望得到更广泛的认可和应用。