定量冠状动脉钙化密度亚型体积与重大不良心血管事件之间的关联

《JACC: Advances》：Association of Quantitative Coronary Artery Calcium Density Subtype Volumes With Major Adverse Cardiovascular Events

低密度冠状动脉钙化（CAC）体积与心血管不良事件（MACE）风险独立相关，密度分层分析可提升预后评估。

　　冠状动脉钙化（CAC）是评估心血管疾病风险的重要指标之一。研究表明，低密度CAC与未来心血管事件的发生率显著相关。本研究旨在探讨基于CT图像中钙化斑块密度（以CT Hounsfield单位，简称HU）划分的CAC亚型体积与主要不良心血管事件（MACE）之间的关系。研究涵盖了三类患者群体：接受独立CAC扫描的无症状患者（CAC组，n=2,028），以及在单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和正电子发射断层扫描（PET）心肌灌注成像（MPI）过程中同时接受CAC扫描的患者（SPECT组，n=2,782；PET组，n=2,366）。研究发现，低密度CAC体积在所有三组中均独立预测MACE的发生，而中等密度和高密度的CAC体积则未表现出显著关联。

研究背景指出，CAC是冠状动脉粥样硬化的重要标志，能够有效预测未来不良心血管事件的风险，并指导预防性管理。传统的CAC Agatston评分是衡量CAC负担最广泛使用的工具，其计算方法基于斑块面积和特定密度因素，其中高密度斑块的权重更大。多项大规模研究已经证实了CAC Agatston评分与未来心血管疾病事件之间的强相关性。然而，近年来的证据表明，CT成像中斑块的HU密度可能反映了冠状动脉粥样硬化的阶段。例如，在一项使用非对比CAC扫描的研究中，低密度CAC通过胆固醇管理（包括他汀类药物）转化为高密度CAC。此外，低密度钙化斑块与心血管疾病风险之间的关联比高密度钙化斑块更为显著。类似的结果也出现在冠状动脉CT血管造影（CCTA）研究中，其中低密度非钙化斑块与不良心血管事件之间的关联更强。

随着深度学习（DL）技术的快速发展，现在可以实现对CAC的高精度和高可重复性的自动评估。本研究假设基于密度的CAC体积定量方法能够提供比传统CAC评估方法更深入的预后信息。高密度的低密度CAC可能代表不稳定的斑块负担，从而与未来MACE的风险相关。因此，这种方法可能比标准的Agatston评分更能预测不良结果。

为了验证这一假设，研究者分析了三组患者的CAC亚型体积与MACE之间的关系。研究对象包括无症状的低风险患者，他们接受独立的CAC扫描用于风险评估，以及高风险患者，他们在SPECT或PET MPI过程中同时接受CAC扫描。研究结果显示，在随访的中位数为4.3年期间，共有1,033例MACE发生（占14.4%）。在多变量分析中，低密度CAC体积被证明是MACE的独立预测因子（CAC组：HR=1.65，95% CI=1.05-2.60；SPECT组：HR=1.41，95% CI=1.02-1.94；PET组：HR=1.34，95% CI=1.11-1.61，P<0.05），而中等密度和高密度的CAC体积则没有显示出显著关联（P>0.05）。此外，密度基的CAC体积在所有三组中均改善了预测能力和重新分类效果（CAC组、SPECT组和PET组的全球卡方改善分别为9.1、16.1和16.6，P<0.01；净重新分类指数分别为47.3、49.6和15.4，P<0.01）。

在研究方法部分，研究者对三组患者进行了详细的分析。所有患者均按照指南接受影像学检查。对于CAC组，所有受试者均在电子束CT扫描仪（e-Speed，GE Healthcare）或4切片CT扫描仪（Somatom Volume zoom，Siemens Medical Solutions）上接受了基线非对比CAC扫描。扫描过程中使用了ECG门控切片，切片厚度为2.0、2.5或3毫米。对于SPECT组，所有扫描均使用SPECT/CT扫描仪（Siemens Symbia扫描仪）进行，患者在接受运动或药物应激测试后进行扫描。在SPECT-MPI扫描过程中，同时获取了非对比的ECG门控CT图像，使用了120至130 kVp的管电压、80 mAs的管电流、0.25至0.5毫米的像素大小，并采用浅呼吸协议。图像重建使用3毫米切片厚度。对于PET组，所有扫描均使用混合的Biograph 64（Siemens Healthcare）PET/CT扫描仪进行药理学应激测试。在PET采集前，使用ECG门控非对比CT进行CAC评分，扫描协议包括ECG门控、120 kVp的管电压和85至150 mA的管电流。图像重建同样采用3毫米切片厚度。

研究还使用了基于深度学习的CAC分割模型。该模型由两个深度学习网络组成，第一个网络用于分割心脏轮廓，第二个网络用于分割CAC。模型在ECG门控非对比心脏CT扫描上进行了训练和验证，共计2,500例用于训练，500例用于验证。传统的CAC评估方法包括Agatston评分，其计算方法是将每个CT切片中的钙化斑块面积乘以基于斑块密度的权重因子（1-4）。密度评分则是通过Criqui等人的方法计算，即面积评分等于体积评分除以适当的切片厚度，密度评分等于Agatston评分除以面积评分。密度评分反映了钙化斑块的平均放射密度。较高的密度评分可能表示高度钙化的斑块，而较低的密度评分可能表示密度较低的钙化斑块。体积评分则是通过将病灶面积乘以切片厚度计算，是不考虑斑块密度的总体CAC负担的直接测量。

研究还探讨了基于密度的CAC亚型体积，将总CAC体积分为低密度（130-199 HU）、中等密度（200-399 HU）和高密度（≥400 HU）三类。每种密度亚型的体积（低密度体积、中等密度体积和高密度体积）均以毫米立方（mm3）作为连续变量表达。每种密度亚型体积占总体积的百分比也进行了计算。此外，研究还分析了MPI的结果，包括通过自动量化总灌注缺损（TPD）进行定量灌注评估（使用QPET软件，Cedars-Sinai）。心肌缺血的程度通过缺血性TPD（应激TPD减去静息TPD）进行量化。在PET-MPI中，计算了应激和静息状态下的全球心肌血流，并通过应激/静息心肌血流计算了心肌血流储备（MFR）。

研究结果表明，三组患者的临床特征存在显著差异。CAC组的平均年龄最低，且高血压和糖尿病的患病率也最低。相比之下，PET组的平均年龄最高，且高血压和糖尿病的患病率最高。CAC组中男性比例高于其他两组。BMI和吸烟率在SPECT组中最高，而高胆固醇血症的患病率在CAC组中最高。所有三组的年度MACE发生率存在显著差异，其中PET组和SPECT组的MACE发生率分别为4.9%和4.2%，而CAC组的MACE发生率最低，仅为0.8%。

传统的CAC评估指标（Agatston评分和体积）在三组中表现各异。PET组的Agatston评分和体积最高，其次是SPECT组和CAC组。CAC组中零CAC评分的患者比例最高，而PET组中评分超过1,000的患者比例最大。密度评分在三组中也表现出显著差异，CAC组的密度评分最高，而PET组最低。体积评分在所有三组中均显示出显著差异，其中低密度体积在所有组中均较高，而高密度体积则相对较低。

研究还探讨了基于密度的CAC亚型体积与MACE风险之间的关系。结果显示，低密度CAC体积在所有三组中均独立预测MACE风险，而中等密度和高密度的CAC体积则没有显示出显著关联。此外，低密度CAC体积的增加与MACE风险的升高呈正相关，无论是在高密度体积的各个四分位中，这一趋势均显著。相比之下，高密度体积的增加并未与MACE风险的升高显著相关。

为了评估模型的预测能力和重新分类效果，研究者进行了全局卡方分析和净重新分类指数（NRI）分析。结果表明，将低密度CAC体积作为变量加入到基础模型中，显著提高了MACE的预测能力和重新分类效果。在所有三组中，全局卡方值的改善分别为9.1、16.1和16.6，P值均小于0.01。NRI分析也显示，低密度CAC体积的加入显著提高了风险重新分类的准确性。此外，决策曲线分析（DCA）和受试者工作特征曲线（ROC）分析进一步表明，加入低密度CAC体积后，模型的临床益处和判别能力显著提高。

讨论部分指出，本研究的结果支持低密度CAC体积作为预测MACE的独立指标。这一发现与之前的研究一致，表明低密度CAC与心血管事件的风险更为密切。Criqui等人的研究也表明，低密度CAC评分与全因和心血管疾病死亡率之间存在显著关联。CCTA研究进一步表明，不同密度的斑块体积在预测风险方面具有不同的意义。例如，在一项匹配的病例-对照研究中，急性冠状动脉综合征患者表现出更多的低密度非钙化斑块，而高密度钙化斑块则较少。此外，在SCOT-HEART试验中，低密度非钙化斑块被证明是MACE的独立预测因子，而钙化斑块体积则未显示出显著关联。

研究还探讨了CAC密度与斑块自然进展之间的关系。冠状动脉粥样硬化的早期阶段涉及非钙化斑块中的巨噬细胞和平滑肌细胞，以及坏死核心。随着斑块的发展，这些斑块内的成分会释放游离钙和磷，导致微钙化，最终形成大而密集的钙化斑块。这一过程可能受到降胆固醇药物的影响，如他汀类药物、依折麦布和前蛋白转化酶亚tilisin/kexin类型9抑制剂。连续的CAC研究显示，他汀类药物的使用可能加速CAC评分的进展。CCTA研究进一步表明，他汀类药物的使用可以减少低密度斑块，同时增加总体和高密度钙化斑块的体积。这些发现表明，钙化斑块的密度可能反映了钙化过程的不同阶段。

本研究的一个重要发现是，基于密度的CAC亚型体积评估方法能够提供更详细的预后信息。虽然低密度和中等密度的CAC对总体CAC体积有重要贡献，但随着总体CAC体积的增加，它们的相对贡献会减少，而高密度的CAC体积比例则会增加。这一趋势表明，在高CAC负担的患者中，斑块成分向更密集的钙化斑块转变。因此，基于密度的CAC体积评估方法能够捕捉钙化过程的不同阶段，特别是低密度CAC体积可能代表早期钙化阶段，其风险高于后期阶段的高密度钙化斑块。

研究还指出，基于密度的CAC体积评估方法可以简化临床解释，提供一个实用且自动化的风险分层工具。与传统的Agatston评分方法相比，这种方法结合了斑块密度和体积，能够更准确地预测MACE风险。此外，连续评估基于密度的斑块体积可能有助于对接受他汀类药物治疗的患者进行更有效的风险分层。尽管Agatston评分是预测未来心血管疾病风险的可靠指标，但传统评分方法可能导致风险分层错误，特别是在初始钙化斑块高度密集的患者和接受他汀类药物治疗的患者中。因此，基于密度的CAC体积评估方法可能在这些患者中提供更准确的风险预测。

研究的局限性包括无法排除未测量的混杂因素，以及缺乏对药物治疗后管理信息的获取。此外，研究者未测试基于密度的CAC评估方法与其他斑块成像技术（如CCTA）之间的相关性。尽管CAC和CCTA使用相似的CT技术，但区分低密度钙化斑块与对比增强成分在CCTA中可能具有挑战性。新兴技术如光子计数CT和双能CT可能通过更好地区分低密度钙化斑块与对比材料，提高斑块表征的准确性。

结论部分指出，基于深度学习的全自动方法可以准确量化基于CT密度的CAC体积，从而增强非对比CAC扫描中钙化斑块的亚型分类。低密度HU体积与MACE风险之间存在独立的关联，为接受CAC扫描的广泛人群提供了额外的预后信息。这一研究强调了低密度CAC体积在心血管疾病风险评估中的重要性，并提出了未来研究的方向，包括探讨低密度CAC体积随时间的变化是否反映治疗效果和风险调节，从而提供一种非侵入性的工具来监测他汀类药物或其他针对动脉粥样硬化的治疗反应。