Ga(III)催化的炔烃分子内氨基磷酰化反应生成3-磷酰吲哚

《Journal of Catalysis》：Ga(III)-catalyzed intramolecular alkyne aminophosphorylation to 3-phosphoindoles

本研究首次报道了镓催化的内酯氨基磷酸化反应，将N-P键添加到炔烃C-C π键上，合成高收率和功能团兼容的3-膦酸吲哚，突破了传统C-P键构建方法的限制，为原子经济型合成提供了新策略。

　　

吴成林|彭一青|盛哲|马瑞|翟佳佳|李佳琪|蒲静静|顾家文|陈晨|陈天浩|倪世杰|李雨瑞|李一星|沈红艳|卢秀红|徐一鑫

上海医药卫生科技大学附属心理健康中心，中国上海200093

摘要

在炔烃上引入N?P键仍然是一个未解决的挑战。本文描述了一种由镓(III)催化的炔烃分子内N?P键加成反应。该研究开发了一种独特的镓催化的C?C π键通过P?N σ键进行氨基磷酸化的方法，能够以良好的产率和官能团兼容性生成一系列3-磷酸吲哚化合物。我们还指出，这种方法为C–P键的形成提供了一个原子经济性的平台。

引言

构建C(sp²)-P键的方法在有机合成中一直是一个重要的研究方向（图1a）。这一领域最初由Hirao（1981年）通过芳基卤化物与H-膦酸酯的交叉偶联开创，随后扩展到芳基伪卤化物[2]。后续的创新包括Yu等人（2013年）开发的过渡金属催化的（杂）芳烃的直接C-H磷酸化[3]，以及2018/2023年发展的P-Y（Y = H, C）键对炔烃的加成[4],[5]，极大地丰富了合成工具箱。C(sp²)-P键在药物开发中的重要性得到了体现：例如，brigatinib获得FDA批准，推动了杂芳香族磷酸化在药物优化中的应用（如提高普拉佐辛的溶解度）[6],[7]；SY-5609（一种基于磷酸吲哚的CDK7抑制剂，用于治疗胰腺癌）被列为孤儿药[8],[9]；GSK-2248761通过3-磷酸吲哚结构展现出对抗非核苷逆转录酶的活性[10]，这些进展促进了相关合成研究。针对2-取代的3-磷酸吲哚，合成方法从Yang/Zou的Cu/Ag催化的C-H磷酸化（2014/2016年）和Zhao的Ag介导的环加成（2016年）发展到Jiang的Cu催化的P-H插入（2017年）以及Chen的Cu/Et₃N一锅法合成（2021年）[11],[12],[13],[14],[15]。尽管取得了这些进展，现有方法仍受限于传统的C-P偶联策略。因此，基于创新机制的合成方法的发展仍然非常必要。

过渡金属催化的X–Y键加成到炔烃上为构建C(sp²)–X和C(sp²)–Y键提供了原子经济性的途径[16]。二十多年来，已经实现了多种X–Y组合，包括：H–X（X = C [17], N [18], P [4], Sn [19]）、B–X（X = B [20], C [21], N [22], O [23]）、C–X（X = N [24], O [25], P [5], S [26], Si [27]）和N–X（X = H [18], B [22], C [24], S [28]）。每种新的X–Y键加成方法都为有机化学的发展提供了新的动力。由于在炔烃底物上进行此类加成存在固有的挑战，最近的研究重点在于提高催化剂的原子经济性。特别是在N–X键方面，炔烃分子内的加成方法是合成3-功能化吲哚的重要途径，并受到了广泛关注[22],[24],[28]。值得注意的例子包括：(i) Ru/Pd催化的炔烃氨基酰化用于生成3-酰基吲哚（Li/Liu，扩展了Yamamoto的Pt催化的N–C体系）[24],[29],[30]；(ii) B(C₆F₅)₃/Cu催化的氨基硼化（Wang/Blum，基于Blum的Au催化的N–B加成）[22],[31],[32]；(iii) Pd/Au/Ag催化的N–S键加成（Liu/Nakamura/Terada，基于Yamamoto 2007年的Au催化体系）[28],[30],[33],[34]。到目前为止，炔烃分子内的N–B、N–C和N–S键加成已分别成功生成了3-硼基、3-酰基和3-磺基吲哚（图2a）。同时，也出现了分子间的合成策略，例如Zhao的Ni催化的N–H键加成[18]。P–Y键化学的并行进展（例如P–H [4], P–C [5]；图2b）进一步凸显了这一领域的活力。尽管炔烃分子内的N–P键加成可以为3-磷酸吲哚提供潜在的合成途径，但这一转化仍然是一个未解决的挑战。

过渡金属催化的N–P键对炔烃的环加成涉及催化剂激活炔烃部分，随后氮原子对炔烃进行亲核攻击并迁移磷酰基。因此，过渡金属催化的N–P键加成面临两个挑战：(i) N–P键具有较高的键能，约为200 KJ/mol [35]；(ii) N–P键断裂产生的磷原子容易与过渡金属离子配位，导致催化剂再生困难。在我们不断努力开发有效的环加成策略以通过金属催化反应制备活性吲哚衍生物的过程中（包括异吲哚酮[36]、indolo[2,3-c]喹啉酮[37]、3-酰基吲哚[30],[38]、3-磷酸吲哚[39]（图2c）时，我们报道了一种由镓催化的炔烃分子内N–P键加成反应，用于合成3-磷酸吲哚（图2d）。非过渡金属的镓催化的磷酰基迁移策略实现了直接的炔烃氨基磷酸化，为C–P键的形成提供了原子经济性的平台。

结果与讨论

初步筛选实验使用了1a作为模型底物来优化反应条件（表1）。在100°C、氮气氛围下，1a与20 mol%的Pd(OAc)₂在甲苯中反应24小时，但未获得目标产物2a（条目1）。鉴于磷与金属催化剂之间的强配位作用，我们筛选了几种含有配体的金属复合物，然而用Pd(OAc)₂(PPh₃)₂、PdCl₂(dppf)、Pd(PPh₃)₄、CuBF处理1a也未取得成功。

结论

总结来说，我们开发了一种首次能够实现C–C π键上N–P键加成的催化氨基磷酸化反应。该方法的操作简便性、高原子经济性和广泛的底物适用性展示了其在3-磷酸吲哚合成中的巨大潜力。同时，通过一步还原反应获得了3-二苯基膦酰吲哚（P(III)），这种化合物可以用作加速酮类物质芳基化的配体。总体而言，这项工作代表了一种新颖的合成策略。

实验部分

一个装有磁力搅拌棒的试管中加入了1（0.2 mmol）、GaCl₃（0.04 mmol）和超干甲苯溶剂（2.0 ml），并用塞子密封。混合物在氮气氛围下于100°C下搅拌24小时。去除溶剂后，通过硅胶快速色谱法纯化残渣，得到了目标产物2（PE/EA = 2:1 ～ 1:1）。

CRediT作者贡献声明

吴成林：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿。彭一青：撰写 – 原稿。盛哲：形式分析，数据管理。马瑞：实验研究，数据管理。翟佳佳：形式分析，数据管理。李佳琪：形式分析，数据管理。蒲静静：形式分析，数据管理。顾家文：形式分析，数据管理。陈晨：形式分析，数据管理。陈天浩：形式分析，数据管理。倪世杰：形式分析，数据管理。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。

致谢

我们衷心感谢国家自然科学基金（22107125）和上海分子成像重点实验室（18DZ2260400）的支持。

补充材料

本文的补充材料可以在在线版本中找到，网址为doi: *****。