PCSK9抑制剂与Inclisiran降低LDL-C个体内变异性的机制与临床意义

《Journal of Clinical Lipidology》：Reduction of Visit-to-Visit LDL-C Intraindividual Variability in Patients Treated with PCSK9 Inhibitors and Inclisiran Versus Standard Lipid-Lowering Therapy

本综述系统阐述了连续性肾脏替代治疗（CRRT）在急性肝衰竭（ALF）管理中的多维度价值。文章聚焦高氨血症的病理核心，剖析CRRT通过清除氨等毒素改善肝性脑病（HE）及颅内高压的机制，同时探讨其非肾脏适应症（如液体管理、代谢调控）的循证依据。作者结合最新临床研究，深入讨论了治疗时机、抗凝策略、与血浆置换（PLEX）联用等实操难点，为优化ALF支持治疗提供了重要参考。

　　

章节亮点

CRRT的演变时间线：ALF体外支持设备的简要历程

过去五十年间，多种体外肝脏支持系统被用于改善ALF预后。早在1980年代，基于吸附小分子水溶性物质原理的活性炭或树脂柱血液灌流就已应用，但其应用受限，最终被弃用。1990年代，尝试了基于肝细胞生物反应器原理的生物人工肝装置。然而，

CRRT的原则：

传统的间歇性血液透析（IHD）和连续性肾脏替代治疗（CRRT）回路遵循相似的基本原则。其核心原理包括将血液从患者体内引出，泵入滤器，然后将净化后的血液回输到循环中。IHD通常在短时间内清除大量水分和溶质，而CRRT则以较慢的流速在较长时间内清除溶质，这更接近肾脏的生理功能，因此对血流动力学的影响更小。

ALF中应用CRRT的基本原理：以氨为中心的策略

多种因素驱动ALF的病理生理过程。当病原体、异常免疫反应或肝毒性物质导致大量肝细胞凋亡或坏死，超过肝脏再生能力时，ALF便发生了。氨是一种主要在肝脏中通过尿素循环代谢的有毒物质。在衰竭的肝脏中，氨的清除能力受损。血氨升高具有神经毒性，与脑水肿加重相关，并在ALF肝性脑病（HE）的发病机制中扮演核心角色。

超越氨：CRRT的更广泛分子靶点及与其他模式的比较

理解CRRT根据物质大小和分子量进行溶质清除的效果及其意义非常重要，因为在ALF中，除了氨之外，还有许多其他因素在起作用。虽然CRRT可以在一定程度上清除中分子量细胞因子如IL-6和TNF-α，但这种清除通常不完全，且效率低于专门为此设计的吸附型设备。将CRRT与其他改良的吸附

ALF中CRRT的应用指征

CRRT在急性肝衰竭中的应用日益增多。然而，其适应症并非绝对，可用于多种情况，这也反映在各学会的指南中。但出现的共同主题表明，除了RRT的标准适应症（无尿、严重代谢性酸中毒、难以纠正的电解质紊乱）外，对于合并急性肾损伤（AKI）、病情进展

CRRT类型与强度的影响

如前所述，CRRT有多种类型，即SCLUF、CCVH、CVVHD、CVVHDF。关于各种模式影响的研究有限。Fisher等人进行了一项包含12名患者的小型研究，比较了CVVH、CVVHD和CVVHDF的降氨效果。CVVH的中位氨清除率为27（IQR 23-32）mL/min，CVVHD为21（IQR 17-28）mL/min，CVVHDF为20（IQR 14-28）mL/min，三者之间无显著差异（p = 0.32）。值得注意的是，所有模式的每小时废液率

CRRT时机与ALF预后

CRRT的启动时机非常重要，因为指南确实推荐早期启动CRRT。大多数研究遵循早期启动原则，CRRT通常在ICU第一天（中位时间4-6小时）开始，到第二天时，几乎所有需要者均已接受CRRT。此外，有更早启动的趋势，正如Cordoso等人所示，2007-2016年入院的患者比1998-2006年入院的患者更可能在第一天接受RRT。

CRRT联合血浆交换的新兴证据

虽然CRRT被提倡作为ALF的一种治疗方式，但血浆置换（PLEX）在ALF患者中的应用也日益增多，随机试验证明高量和标准量PLEX具有生存获益。然而，在临床实践中，患者可能会同时接受PLEX和CRRT联合治疗。儿科文献数据显示这种联合治疗预后良好。有趣的是，最近一项来自欧洲的多中心回顾性研究未能证明在ALF中使用PLEX有生存获益。

急性肝衰竭中的抗凝与CRRT

在ALF患者中应用CRRT的一个关键挑战是回路中断的风险以及关于回路抗凝的持续争论。尽管再平衡抗凝的概念在肝硬化中已确立，但ALF中也存在类似的再平衡状态。多项研究支持ALF中的再平衡状态，证据表明ALF中自发性出血和侵入性操作相关出血的发生率较低。尽管证据有限，但存在

CRRT研究和试验的终点点

现有CRRT研究选择的终点差异很大。ALF试验的设计和终点本身就具有挑战性。理想情况下，任何ALF疗法的效果都应通过无移植生存率（TFS）来评估。在这方面，大多数现有研究显示TFS有所改善。Cardoso等人报告了TFS的获益，Warrilow及其同事显示TFS为65%。Deep等人的儿科研究也显示

急性肝衰竭CRRT的实用决策要点

尽管关于ALF中CRRT的文献仍在发展中，并且存在多个灰色地带，但临床医生经常面临常规临床实践中至关重要的关键决策点。一个可能需要强制进行CRTT的典型患者是患有高级别HE伴显著高氨血症，并伴有AKI或血流动力学或代谢异常等其他适应症的患者。然而，对于病因明确且自发恢复良好的情况，如

挑战与未来方向

虽然CRRT在ALF中的应用日益广泛，但在其应用中仍存在若干挑战，我们需要强有力的文献来填补这些知识空白。在非肾脏适应症的情况下启动CRRT的时机仍有争议。需要进行针对ALF的随机试验来解决启动时机以及持续时间的问。虽然CRRT旨在确保血流动力学稳定，但需要探索个性化的液体清除策略。

结论

肾脏替代疗法在ALF中的应用日益增多，并提倡早期启动。CRRT是首选模式，因为它能确保血流动力学和代谢稳定。没有绝对的适应症，但持续性高氨血症、AKI以及难以纠正的代谢和电解质失衡通常是启动的触发因素。启动时机、CRRT类型和强度需要标准化。主要来自回顾性研究的证据显示了生存获益。临床试验