单核RNA测序显示，选择性PPAR-Delta激动剂Seladelpar主要通过激活PPAR-Delta靶基因来影响肝细胞和胆管细胞的功能

《PPAR Research》：Single-Nuclei RNA Sequencing Shows the Engagement of PPAR-Delta Target Genes Primarily in Hepatocytes and Cholangiocytes by the Selective PPAR-Delta Agonist Seladelpar

Seladelpar通过单细胞测序揭示其选择性激活PPARD主要作用于肝细胞和胆管细胞，上调脂肪酸代谢相关基因Ehhadh、Cyp4a14及胆汁酸转运体Abcb4，可能通过调控胆汁酸代谢发挥肝保护作用，但对Kupffer细胞和HSCs的炎症反应无明显抑制。

　　在肝脏疾病的研究中，PPARs（过氧化物酶体增殖物激活受体）作为关键的调节因子，已被广泛认为在肝脏代谢、炎症调控、胆汁酸合成以及纤维化进程中扮演重要角色。其中，PPARD（PPAR delta）因其在脂肪代谢、能量调控和抗炎作用中的潜在价值，成为近年来关注的焦点。本研究围绕选择性PPARD激动剂Seladelpar的肝细胞作用展开，旨在深入理解其在单细胞水平上的靶向效应。Seladelpar作为一种已获批用于原发性胆汁性肝硬化的药物，其临床效果已被证实，但其具体作用机制仍存在未知之处。通过对单细胞核RNA测序（snRNA-seq）和批量RNA测序的结合，本研究揭示了Seladelpar对肝脏不同细胞类型的基因表达影响，并进一步探讨了其可能的治疗作用。

研究发现，Seladelpar在小鼠肝脏中主要影响肝细胞和胆管上皮细胞，而对Kupffer细胞（KC）和肝星状细胞（HSC）的直接保护作用则不显著。这一结果提示，Seladelpar的治疗效果可能更多依赖于肝细胞和胆管上皮细胞的反应，而非其他非实质细胞。通过分析主要上调的基因，研究者发现Ehhadh和Cyp4a14是与脂肪代谢密切相关的基因，其在肝细胞和胆管上皮细胞中显著上调，同时Abcb4这一重要的胆汁酸转运蛋白也在肝细胞中显著表达增强。这些基因的上调可能与Seladelpar在胆汁淤积性肝病中的保护作用相关，表明其通过调控脂肪代谢和胆汁酸转运，对肝脏功能产生积极影响。

进一步的实验验证了这些基因在肝细胞中的表达变化。研究者使用了不同时间点（8小时、24小时、48小时）的培养条件，评估Seladelpar对胆管上皮细胞的影响。结果显示，尽管在某些基因如Pdk4和Angptl4中观察到显著的上调，但这些上调的基因并未在胆管上皮细胞中表现出直接的抗炎效果。此外，在Kupffer细胞中，Seladelpar虽能诱导Pdk4和Angptl4等PPARD靶基因，但未能有效抑制由LPS（脂多糖）引发的炎症反应。这表明Seladelpar在不同细胞类型中的作用机制可能有所不同，其在Kupffer细胞中的抗炎效果可能受限于其他细胞间的相互作用。

研究还评估了Seladelpar对HSCs的影响，这些细胞在肝脏纤维化过程中具有重要作用。尽管Seladelpar在HSCs中诱导了Pdk4和Angptl4等基因，但并未对纤维化相关基因如Tgfb1、Col1a1、Acta2和Timp1产生显著抑制效果，表明其对肝纤维化的直接干预可能有限。然而，这并不排除Seladelpar通过间接机制影响纤维化进程的可能性，如通过调控其他代谢通路或信号传导。

在人类HSCs中，研究者同样观察到Seladelpar对PPARD靶基因的诱导作用，但未能显著影响TGF-β1诱导的基因表达。这一发现可能为未来针对人类肝脏疾病的治疗策略提供参考，但也提示在动物模型与人类疾病之间的机制差异仍需进一步研究。此外，研究者指出，Seladelpar对某些基因的上调效果在体内和体外环境中可能存在差异，这种差异可能源于复杂的细胞间通讯和环境因素的影响。

综上所述，Seladelpar作为一种选择性PPARD激动剂，其在肝脏疾病中的治疗作用主要通过调控肝细胞和胆管上皮细胞的脂肪代谢和胆汁酸转运实现。尽管在Kupffer细胞和HSCs中未观察到显著的直接保护效果，但其在这些细胞中诱导的PPARD靶基因可能通过其他途径间接影响肝脏健康。此外，研究还指出，Seladelpar的基因调控作用可能与细胞类型特异性有关，这为深入探索其作用机制提供了重要线索。然而，本研究仍存在一些局限性，如主要基于小鼠模型，未涉及肝脏疾病的人类模型，且未对肝窦内皮细胞（LSECs）进行详细分析。因此，未来的研究需要进一步扩展至人类组织，并结合多种疾病模型，以全面评估Seladelpar的治疗潜力和作用机制。

本研究通过系统分析，不仅揭示了Seladelpar在肝脏细胞中的作用，还为PPARD激动剂的开发提供了理论支持。随着对PPARD靶基因的深入研究，未来有望开发出更精准的治疗策略，以针对不同类型的肝脏疾病。同时，研究结果也为理解PPARD在肝脏中的功能提供了新的视角，有助于进一步探索其在代谢调控和抗炎作用中的具体机制。尽管当前的研究结果表明Seladelpar对肝脏疾病的有益作用可能主要源于肝细胞和胆管上皮细胞的基因调控，但其在Kupffer细胞和HSCs中的潜在作用仍需进一步研究。这可能为PPARD激动剂的优化提供新的方向，以增强其在不同细胞类型中的治疗效果。