新型血液分子检测方法PROSTest与PSA在前列腺癌分层及疾病检测中的实用性对比

《PROSTATE》：Utility of the PROSTest, a Novel Blood-Based Molecular Assay, Versus PSA for Prostate Cancer Stratification and Detection of Disease

前列腺癌筛查新方法PROSTest显示高灵敏度97%、特异度96%，优于PSA（AUROC 0.99 vs 0.61），并有效区分Gleason 2-5与1级及前列腺增生，有望减少不必要的活检，但需更大规模验证。

　　前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是男性中最常见的实体器官癌症之一，同时也是全球第五大导致癌症死亡的原因。在临床实践中，前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）作为一种血液标志物，被广泛用于筛查和诊断前列腺癌。然而，PSA的特异性较低，容易导致不必要的活检，尤其是在检测到临床意义不大的疾病时。为了解决这一问题，研究人员开发了一种基于机器学习的新型血液检测工具——PROSTest，它通过分析27个与肿瘤病理相关的mRNA表达水平，提供了一种液态活检方法，以更准确地识别前列腺癌患者并进行风险分层。

### PSA的局限性与临床需求

PSA检测虽然在识别前列腺癌风险方面具有一定的价值，但其特异性不足，使得许多没有癌症的患者被误诊并接受不必要的活检。这种高误诊率不仅增加了患者的医疗负担，还可能带来心理压力和潜在的并发症。因此，临床实践中迫切需要一种能够提高检测准确性的工具，以区分临床显著性前列腺癌（clinically significant prostate cancer, csPCa）与非显著性病变，如Gleason Grade 1（GG1）或良性前列腺增生（Benign Prostatic Hyperplasia, BPH）。

为了改善这一状况，多个血液和尿液检测工具相继被开发出来，包括Prostate Health Index（PHI）、4Kscore、PCA3 Test、SelectMDx和ExoDx Prostate（IntelliScore）等。这些工具通过分析PSA的不同形式、与癌症相关的基因表达或微小RNA等，提高了对前列腺癌的检测能力。然而，这些工具在不同人群中的表现仍存在差异，尤其是在种族和地理分布方面。因此，开发一种具有广泛适用性、高灵敏度和高特异性的检测方法成为研究的重点。

### PROSTest的开发与原理

PROSTest是一种基于血液样本的mRNA液态活检工具，利用机器学习算法分析27个特定基因的表达模式，以识别前列腺癌。与传统的组织活检方法相比，PROSTest具有非侵入性的优势，能够通过简单的血液采集即可完成检测，从而减少患者的不适和医疗风险。该测试通过检测与肿瘤病理特征相关的mRNA表达水平，生成一个0到100的评分，其中50分作为风险分界点，高于此分值的个体被判定为可能患有前列腺癌。

在初步研究中，PROSTest显示出较高的诊断准确性。对于所有Gleason等级的前列腺癌，其灵敏度达到97%，特异性为96%，显著优于传统的PSA检测（AUROC值为0.99 vs. 0.61，p < 0.0001）。这表明PROSTest在检测前列腺癌方面具有更强的预测能力。此外，该测试在区分临床显著性疾病（Gleason Grade 2–5, GG2–5）与非显著性病变（GG1和BPH）方面也表现出良好的潜力，其评分在GG2–5患者中显著高于GG1和BPH患者。

### 研究方法与结果

本研究共纳入123名患者，其中105名（85%）符合纳入标准，包括年龄大于55岁、PSA水平高于2 ng/mL且有临床症状的男性。这些患者接受了影像引导下的活检或手术评估。在活检前采集血液样本，用于PROSTest和PSA检测。对于PROSTest，血液样本被收集在特定的RNA稳定缓冲液中，随后进行RNA提取和实时定量PCR（RT-qPCR）分析。所有结果通过机器学习算法进行处理，生成一个风险评分，该评分可用于预测前列腺癌的发生。

研究结果显示，PROSTest在检测前列腺癌方面的表现显著优于PSA。在所有65名被确诊为前列腺癌的患者中，有63名（97%）被PROSTest标记为阳性，而在40名未患前列腺癌的患者中，仅有2名（5%）被标记为阳性。这一结果表明，PROSTest具有较高的灵敏度和特异性，能够有效减少误诊率。同时，对于GG2–5患者，其PROSTest评分显著高于GG1患者（p < 0.0001），这表明该测试可能在区分不同严重程度的前列腺癌方面具有一定的价值。

在临床实践中的一个重要应用是，PROSTest可以作为前列腺癌风险分层工具，帮助医生决定是否需要进行进一步的活检或手术。例如，在标准PSA阈值（如7.2 ng/mL）下，约有40%的活检可能是不必要的，而通过PROSTest的高灵敏度和特异性，可以减少这一比例，从而避免不必要的医疗干预。然而，研究也指出，使用较高的PROSTest评分阈值可能会漏掉一些潜在的可治疗疾病，因此需要在准确性和临床实用性之间找到平衡。

### 与其他检测工具的比较

在现有多种前列腺癌检测工具中，PROSTest的表现尤为突出。与传统的PSA检测相比，PROSTest的AUROC值更高，表明其在预测前列腺癌方面的能力更强。与其他基于PSA的工具如PHI和4Kscore相比，PROSTest不仅考虑了PSA的不同形式，还结合了多个基因的表达模式，从而提高了检测的全面性和准确性。此外，PROSTest还与尿液检测工具如PCA3 Test和SelectMDx有所区别，它通过分析血液中的mRNA表达水平，而非尿液中的特定基因或微小RNA，提供了另一种非侵入性的检测方式。

尽管PROSTest在本研究中表现出良好的诊断性能，但其样本量相对较小（n=105），这限制了研究结果的普遍适用性。因此，未来需要在更大规模的前瞻性研究中进一步验证该测试的临床价值，并探索其在不同人群和临床场景中的表现。此外，研究还指出，GG1与GG2–5之间的界限可能不够清晰，因为某些病例在手术病理检查中可能被重新分类。因此，PROSTest需要与现有的影像学和基因组学检测方法进行比较，以确定其在前列腺癌分级中的可靠性。

### 临床意义与未来方向

PROSTest的出现为前列腺癌的早期诊断和风险分层提供了新的可能性。通过非侵入性的方式获取血液样本，结合机器学习算法分析基因表达模式，使得该测试在减少患者负担和提高诊断准确性方面具有显著优势。特别是在区分临床显著性与非显著性前列腺癌方面，PROSTest表现出较高的区分能力，有助于医生制定更个性化的诊疗方案。

然而，目前的研究仍存在一定的局限性。首先，样本量较小可能影响结果的可靠性，因此需要更大规模的前瞻性研究来进一步验证该测试的临床价值。其次，虽然PROSTest在区分不同Gleason等级方面表现良好，但其在实际应用中的长期效果和稳定性仍需评估。此外，该测试是否适用于不同种族和地理区域的患者，以及其在不同医疗环境中的可操作性，都是未来研究需要关注的方向。

总的来说，PROSTest作为一种基于血液样本的mRNA液态活检工具，展示了在前列腺癌检测和风险分层方面的巨大潜力。其高灵敏度和特异性有助于减少不必要的活检，提高诊断效率。然而，为了确保其在临床中的广泛应用，还需要进一步的研究来优化其性能，并探索其与其他检测工具的协同应用。未来，随着技术的不断进步和研究的深入，PROSTest有望成为前列腺癌筛查和诊断的重要辅助工具，为临床决策提供更加精准的信息支持。