p53通过转录调控TfR1介导PM2.5暴露心肌细胞的铁过载与铁死亡

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology》：p53 mediates iron overload and ferroptosis via transcriptional regulation of TfR1 in PM2.5-exposed cardiomyocytes

本文揭示了PM2.5诱导心肌损伤的新机制：通过激活p53转录上调转铁蛋白受体1（TfR1）表达，导致心肌细胞铁摄取异常、铁过载及铁死亡（ferroptosis）。该发现为PM2.5相关心血管疾病防治提供了潜在靶点——p53/TfR1信号轴。

　　

研究亮点

PM_2.5诱导H9c2细胞铁死亡

为评估PM_2.5对心肌细胞的毒性作用，我们使用不同浓度PM_2.5（0–320 μg/mL）处理H9c2细胞24小时，并通过CCK-8法检测细胞活力。结果显示，当PM_2.5浓度达到160 μg/mL时，细胞活力显著下降，而更高浓度并未引起更明显变化（图1a）。因此，我们选择160 μg/mL作为后续实验的PM_2.5处理浓度。透射电子显微镜观察发现，经PM_2.5处理的细胞线粒体出现典型铁死亡形态特征：皱缩、膜密度增高及嵴减少（图1b）。进一步检测发现，PM_2.5暴露后细胞内脂质过氧化产物丙二醛（MDA）和活性氧（ROS）水平显著升高（图1c-d），而谷胱甘肽（GSH）含量明显降低（图1e）。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1（Fer-1）可逆转上述现象，证实PM_2.5确实通过铁死亡途径导致心肌细胞损伤。

讨论

近年来，短期PM_2.5暴露对心血管风险的显著影响日益受到关注。PM_2.5被认为是心血管事件的主要可改变风险因素之一。《全球疾病负担研究》报告指出，2019年因室内外空气污染导致的900万死亡病例中，61.9%与心血管死亡率上升相关。PM_2.5可经肺循环进入血液系统，通过诱导氧化应激、炎症反应及自主神经功能紊乱等机制引发心血管损伤。本研究首次在心肌细胞中证实PM_2.5通过p53/TfR1轴扰乱铁代谢稳态，直接触发铁死亡。该通路为临床干预PM_2.5相关心肌损伤提供了新方向。

结论

本研究证实PM_2.5可进入心肌细胞，破坏细胞内铁与氧化还原平衡，导致铁死亡和心肌损伤。细胞内铁水平在PM_2.5诱导铁死亡的启动与进展中起关键作用，而p53/TfR1通路在此过程中发挥重要调控功能。综上，我们的研究强调p53/TfR1通路可作为预防和治疗PM_2.5相关心肌损伤的潜在靶点。