β细胞CHOP缺失通过缓解内质网应激改善2型糖尿病心血管并发症的机制研究

《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》：Deletion of CHOP in beta cell protects mice from cardiovascular complications in type 2 diabetes: evidence from a pre-clinical mouse model

本研究针对2型糖尿病(T2D)中心血管并发症高发的临床难题，通过构建β细胞特异性CHOP基因敲除(β-cellCHOP?/?)小鼠模型，发现靶向胰腺β细胞的内质网应激关键介质CHOP可显著改善高脂饮食诱导的糖代谢紊乱、血管内皮功能障碍及心肌纤维化，为糖尿病心血管并发症的防治提供了新靶点。

　　

在当代社会，2型糖尿病（Type 2 diabetes, T2D）已成为威胁人类健康的重大慢性代谢性疾病。更令人担忧的是，糖尿病患者罹患心血管疾病的风险显著增加，如冠心病、中风和心力衰竭等，这些心血管并发症是导致糖尿病患者死亡的主要原因。尽管已知高血糖、胰岛素抵抗和慢性炎症等因素参与了这一过程，但胰腺β细胞功能障碍与心血管系统损伤之间的具体联系机制尚不明确。近年来，内质网（Endoplasmic Reticulum, ER）应激及其触发的未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）在代谢性疾病中的作用备受关注。当β细胞长期处于高血糖和脂毒性环境中，内质网应激持续激活，最终诱导转录因子C/EBP同源蛋白（C/EBP Homologous Protein, CHOP）表达上调，进而促进细胞凋亡。然而，CHOP是否作为连接β细胞应激与心血管并发症的关键分子，仍有待深入探索。

为解答这一科学问题，研究团队在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》上发表了一项创新性研究。他们利用β细胞特异性CHOP基因敲除（β-cell^CHOP?/?）小鼠模型，系统探讨了靶向β细胞CHOP对T2D相关心血管并发症的保护作用及潜在机制。

在研究过程中，团队主要应用了以下关键技术：通过基因工程手段构建β细胞特异性CHOP敲除小鼠模型；使用高脂饮食（High-Fat Diet, HFD）诱导T2D模型持续4个月；通过葡萄糖耐量试验（Glucose Tolerance Test, GTT）评估糖代谢功能；利用离体血管环灌流系统检测肠系膜阻力动脉（Mesenteric Resistance Arteries, MRA）的内皮依赖性舒张功能；通过蛋白质印迹法（Western Blot）分析血管组织中磷酸化内皮型一氧化氮合酶（phospho-eNOS）、环氧合酶2（COX-2）和NOD样受体蛋白3（NLRP3）等蛋白表达；采用天狼星红（Picrosirius Red）染色定量心肌胶原沉积；并利用酶联免疫吸附测定（ELISA）检测血浆中转化生长因子-β1（TGF-β1）水平。

研究结果揭示了多个重要发现：

β细胞CHOP缺失对HFD诱导的2型糖尿病生理表型参数的影响

研究显示，与β-cell^flox/flox HFD小鼠相比，β-cell^CHOP?/? HFD小鼠的体重增长显著减缓，心脏、肺、胰腺和肾脏的器官肥大现象得到明显抑制。运动耐力测试表明，CHOP缺失小鼠的跑步距离显著增加，葡萄糖耐量试验显示其血糖清除能力明显改善。这些结果说明β细胞中CHOP的缺失能够有效缓解HFD引起的代谢紊乱和器官损伤。

肠系膜阻力动脉功能

在血管功能方面，β-cell^CHOP?/? HFD小鼠的肠系膜阻力动脉对内皮依赖性血管舒张剂乙酰胆碱的反应性得以保持，而对照小鼠则表现出明显的血管内皮功能障碍。分子机制研究表明，CHOP缺失小鼠血管组织中磷酸化eNOS水平升高，炎症标志物COX-2和NLRP3的表达降低，提示CHOP缺失通过增强一氧化氮生物利用度和抑制血管炎症来保护血管功能。

心脏纤维化

心脏组织学分析发现，β-cell^flox/flox HFD小鼠心肌间质胶原沉积显著增加，而β-cell^CHOP?/? HFD小鼠的心脏纤维化程度明显减轻。同时，后者血浆中的促纤维化因子TGF-β1水平也趋于正常，表明CHOP缺失可能通过调控TGF-β1信号通路抑制糖尿病相关的心肌纤维化进程。

讨论部分进一步阐明了β细胞CHOP在T2D心血管并发症中的核心作用。长期高脂饮食诱导的代谢应激会持续激活β细胞内的UPR通路，导致CHOP表达上调，进而引发β细胞氧化损伤、炎症反应和胰岛素分泌功能障碍。这些改变不仅加剧全身代谢紊乱，还会通过分泌某些因子（如外泌体）或激活循环中的炎症介质，间接影响血管内皮功能和心肌结构。本研究首次证实，特异性敲除β细胞中的CHOP能够中断这一恶性循环，在改善血糖稳态的同时，显著减轻血管和心脏的病理改变。

综上所述，这项研究不仅揭示了β细胞CHOP作为连接T2D与心血管并发症的关键分子枢纽，还为开发针对β细胞ER应激的靶向治疗策略提供了理论依据。未来针对CHOP信号通路的干预措施，可能成为预防和治疗糖尿病心血管并发症的新途径。