靶向BCL6与IKZF1/3的模块化PROTAC/IMiD双功能分子设计及其在淋巴瘤协同治疗中的突破性研究

《Journal of Medicinal Chemistry》：Modular PROTAC/IMiD Bifunctional Molecule Design for the Degradation of Synergistic Targets in the Treatment of Lymphoma

本研究针对淋巴瘤治疗中协同靶点识别及相应PROTAC/IMiD分子开发的难题，通过构建双功能分子设计导向的IMiD库，成功开发出首个BCL6-PROTAC/IMiD分子BC6，该分子能选择性降解BCL6与IKZF1/3，在DLBCL细胞系和体内模型中展现显著抗肿瘤活性，同时发现新型BTK-PROTAC/IMiD分子BT6，为弥漫大B细胞淋巴瘤提供了新的治疗策略。

　　

在淋巴瘤治疗领域，尤其是弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）这种高度异质性的恶性肿瘤，传统化疗和靶向治疗往往面临耐药性和复发难题。近年来，蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术和免疫调节药物（IMiD）分别展现出独特的治疗潜力：PROTAC能诱导特定致病蛋白的降解，而IMiD（如来那度胺）可通过募集CRL4^CRBN E3泛素连接酶降解Ikaros家族锌指蛋白（IKZF1/3）等新底物。理论上，将PROTAC的精准靶向能力与IMiD的多靶点调控特性相结合，有望通过协同作用更有效地抑制肿瘤生长。然而，如何识别具有协同效应的靶点对，并据此设计出高效的双功能分子，一直是该领域面临的重大挑战。

针对这一瓶颈问题，浙江大学药物发现与设计研究所的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》上发表了一项创新性研究。他们开发了一种综合性的研究策略，核心是构建了一个双功能分子设计导向（BMDO）的IMiD化合物库。研究以B细胞淋巴瘤6（BCL6）——一个在生发中心B细胞样（GCB）和活化B细胞样（ABC）DLBCL亚型中均发挥关键作用的转录因子——作为起始靶点。研究人员敏锐地注意到BCL6与IKZF1/3之间存在正相关性，这为设计同时靶向这两个蛋白的降解剂提供了理论依据。

研究团队运用了几个关键的技术方法：首先，他们基于合理的药物设计原理，构建了专门的BMDO-IMiD库，用于筛选和优化双功能分子。其次，通过细胞水平的高通量筛选和验证，评估候选分子对目标蛋白（如BCL6和IKZF1/3）的降解效率及选择性。第三，利用多种人源DLBCL细胞系（涵盖GCB和ABC亚型）进行体外抗增殖活性检测。最后，在荷瘤小鼠模型中系统地评价了先导化合物的体内药效和安全性，从而为临床前转化研究提供了坚实的数据支持。

研究结果

1. BCL6-PROTAC/IMiD先导化合物BC6的发现与表征

通过系统性筛选BMDO-IMiD库，研究人员成功获得了首个BCL6-PROTAC/IMiD双功能分子，命名为BC6。生化与细胞生物学实验证实，BC6能够高效地将BCL6蛋白和E3连接酶复合物募集到一起，形成稳定的三元复合物，从而启动泛素-蛋白酶体系统对BCL6进行特异性降解。尤为重要的是，由于BC6分子中整合了IMiD的结构单元，它同时具备降解IKZF1和IKZF3的能力。BC6展现出了高度的选择性，对其他相关蛋白无明显影响。

2. BC6在DLBCL细胞模型中的强效抗增殖活性

为了评估BC6的治疗潜力，研究团队在一系列代表DLBCL不同分子亚型（包括GCB和ABC）的细胞系中进行了测试。结果表明，BC6能够以低纳摩尔浓度有效抑制这些癌细胞的增殖，其效果显著优于单独使用BCL6抑制剂或IMiD药物，证明了同时降解BCL6与IKZF1/3所产生的强大协同抗肿瘤效应。

3. BC6在动物模型中展示显著的体内抗肿瘤功效

在建立的小鼠DLBCL移植瘤模型中，腹腔或静脉注射BC6后，能够显著抑制肿瘤的生长，甚至诱导部分肿瘤消退。进一步的药代动力学和毒理学研究显示，BC6在体内具有良好的暴露量和耐受性，未观察到明显的系统性毒性，提示其具有良好的治疗窗口。

4. 新型BTK-PROTAC/IMiD分子BT6的意外发现

在研究过程中，基于类似的协同靶点识别策略和BMDO-IMiD库的应用，研究人员还意外地发现了一个具有潜力的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）靶向PROTAC/IMiD分子，命名为BT6。BT6同样展示了同时降解BTK和IKZF1/3的能力，为DLBCL（尤其是依赖BTK信号通路的ABC亚型）提供了另一个有前景的治疗候选分子。

结论与意义

本研究成功开发了一种模块化的PROTAC/IMiD双功能分子设计平台，并借此发现了首个能够协同降解BCL6和IKZF1/3的先导化合物BC6。BC6在体外和体内实验中均表现出卓越的抗淋巴瘤活性，凸显了同时靶向多个关键致病通路在克服肿瘤异质性和耐药性方面的巨大优势。同时，BT6的发现也验证了该平台在发现新型降解剂方面的普适性和高效性。这项工作不仅为DLBCL患者提供了一种极具前景的新治疗策略，更重要的是，它建立了一套从协同靶点识别到高效双功能分子设计的系统性方法学，对PROTAC领域以及其他双功能降解剂的研究具有广泛的借鉴意义，推动了靶向蛋白降解疗法向更复杂、更高效的协同治疗方向发展。