综述：神经退行性疾病神经影像学中的深度学习：现状、挑战与机遇

本综述系统探讨了深度学习（DL）在神经退行性疾病（NDDs）神经影像分析中的应用前沿。文章重点阐述了如何利用磁共振成像（MRI）、正电子发射断层扫描（PET）等三维神经影像模态，通过体素、感兴趣区域（ROI）、图像块及切片等数据管理策略，结合卷积神经网络（CNN）、视觉Transformer（ViT）等先进DL模型，提升阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病的早期诊断与监测水平，并深入分析了跨中心/扫描仪差异、类别不平衡等临床转化面临的挑战与未来方向。

　　

引言

神经退行性疾病（NDDs）是一类以神经元进行性退化为特征的疾病，导致脑功能恶化并最终死亡。全球有超过600种NDDs，其中阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、额颞叶痴呆（FTD）、路易体痴呆（DLB）、亨廷顿病（HD）、肌萎缩侧索硬化症（ALS）和多发性硬化症（MS）是较为常见且研究较为深入的几种。早期诊断对于NDDs的干预和治疗至关重要，因为临床症状通常在显著的神经元损失后才出现。神经影像学技术，如结构磁共振成像（sMRI）、功能磁共振成像（fMRI）、弥散张量成像（DTI）和PET，能够在临床症状出现前揭示大脑的结构、功能和代谢变化，为早期诊断提供了可能。

神经退行性疾病概述

NDDs的患病率各不相同。AD是最常见的NDD，预计到205年病例数将翻三倍。FTD相对少见，主要影响65岁以下人群。DLB、PD、HD、ALS和MS也影响着全球数百万人。这些疾病在症状上常有重叠，但各有其独特的病理特征和进展模式。例如，AD主要表现为认知能力下降和记忆丧失，FTD则表现为行为和人格改变，PD以运动症状为主。神经影像学在区分这些疾病、跟踪其进展方面发挥着核心作用。

脑成像数据类型与技术

脑成像技术产生了多种类型的数据。sMRI提供高分辨率的脑解剖结构图像，用于检测脑萎缩等结构异常。fMRI通过血氧水平依赖（BOLD）对比度测量脑活动，可用于研究脑功能连接。DTI通过测量水分子扩散来绘制白质纤维束图。PET和单光子发射计算机断层扫描（SPECT）属于微创性功能成像技术，分别用于评估脑代谢和血流。磁共振波谱（MRS）则能无创地检测脑内化学物质浓度，反映脑代谢状况。这些技术可以从横断面（冠状面）、矢状面和轴状面等多个平面成像，提供全面的脑部信息。常见的医学影像文件格式包括DICOM和NIfTI。

工具与数据集

脑影像数据的处理和分析离不开专业工具。FreeSurfer是一款广泛使用的软件，用于脑皮层表面重建、皮下结构分割和形态测量学分析，特别擅长纵向研究。统计参数图（SPM）是一个基于MATLAB的软件包，主要用于功能影像数据（如fMRI、PET）的统计分析和预处理。其扩展包CAT（计算解剖学工具箱）则专注于结构MRI数据的体素形态学分析（VBM）和表面形态学分析。

多个大型公共数据集为NDDs研究提供了宝贵资源。阿尔茨海默病神经影像倡议（ADNI）是一个多模态纵向数据库，包含MRI、PET、遗传学和临床数据。帕金森进展标志物倡议（PPMI）则专注于PD，收集了临床评估、影像和生物样本数据。其他重要数据集包括用于FTD研究的FTLDNI和GENFI，用于HD的PREDICT-HD和Track-HD，用于ALS的CALSNIC，以及用于MS的多发性硬化症分割挑战（MSSC）数据集等。

数据管理与深度学习策略

对三维脑影像数据的处理主要有四种策略：

1. 1.
   体素法：将整个脑容积作为输入，保留全部空间信息，但计算量大，易产生维度灾难。
2. 2.
   感兴趣区域法：聚焦于已知与特定疾病相关的大脑区域（如AD的海马体），提高了计算效率和临床可解释性，但可能遗漏区域外的异常信息。
3. 3.
   图像块法：将大脑划分为小块进行分析，有助于检测细微的局部异常，但需要解决块间关系整合的问题。
4. 4.
   切片法：将三维体积分解为连续的二维切片进行处理，计算效率高并可利用预训练的二维模型，但容易丢失切片间的空间上下文信息。为解决后者，常将二维模型与循环神经网络（RNN）或Transformer等序列模型结合，以捕捉切片间的依赖关系。

深度学习模型

深度学习是机器学习的一个子领域，能够自动从数据中学习特征表示。在NDDs神经影像分析中，主要模型包括：

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  卷积神经网络（CNN）：通过卷积层和池化层分层提取局部空间特征，在图像分类、分割任务中表现卓越。常见的架构如ResNet、DenseNet、VGG等已被成功应用于三维脑影像分析。
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  视觉Transformer（ViT）：通过自注意力机制捕捉图像块之间的长程依赖关系，对理解全脑范围的模式特别有效。Swin Transformer等变体通过引入局部窗口注意力，结合了CNN的局部特征提取能力和Transformer的全局建模优势。
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  序列模型：如RNN和Transformer，常用于处理切片序列或纵向时间序列数据，以建模时空动态变化。
  模型的训练涉及损失函数（如交叉熵）、优化器（如Adam、SGD）和反向传播算法。超参数（如学习率、批大小、网络结构参数）的调优对模型性能至关重要。

深度学习在特定神经退行性疾病中的应用

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  阿尔茨海默病（AD）：研究广泛。方法包括使用3D CNN（如3D-DenseNet、3D ResNet）处理全脑体积；结合2D和3D CNN利用空间和体积信息；应用Transformer（如时空图Transformer）分析功能连接和纵向变化；利用预训练模型进行迁移学习；以及使用静息态fMRI（rs-fMRI）研究脑网络改变。
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  额颞叶痴呆（FTD）：研究采用了多种架构，包括CNN、ViT、MLP-Mixer等，对结构MRI数据进行分析，有时会聚焦于额叶和颞叶等特定区域。Swin Transformer也被用于处理稀疏扩散MRI数据，以缩短扫描时间。
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  路易体痴呆（DLB）：研究利用SPECT或[¹⁸F]-FDG PET数据，通过2D或3D CNN来识别DLB的特征性征象，如扣带回岛征（CIS）。
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  帕金森病（PD）：应用多样。包括使用3D CNN分析FP-CIT SPECT图像评估多巴胺转运体；结合CNN和RNN处理多模态数据（如MRI和DaTscan）；利用ResNet分析神经黑色素敏感MRI；以及开发模型预测疾病进展（如基于UPDRS评分和DaTscan的预测模型）。
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  亨廷顿病（HD）：研究使用3D CNN（如基于ResNet的模型）分析结构MRI，识别纹状体等区域的早期结构变化。也有研究采用U-Net进行自动脑体积测量。
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  肌萎缩侧索硬化症（ALS）：研究利用U-Net等模型从腹部CT扫描中自动分割和量化脂肪及肌肉组织，以评估营养状况与预后的关系。也有研究采用结合ViT和频域分析的Transformer框架对MRI进行分类。
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  多发性硬化症（MS）：研究利用基于残差架构的3D CNN，结合T1加权和T2-FLAIR MRI数据，对患者的残疾水平进行分类。

挑战与未来方向

尽管深度学习在NDDs神经影像分析中展现出巨大潜力，但其临床转化仍面临诸多挑战：

1. 1.
   跨中心和跨扫描仪差异：不同医疗机构使用的扫描设备、成像协议不同，导致数据分布存在差异，严重影响模型的泛化能力。未来需发展领域自适应、数据协调等技术来消除这些差异。
2. 2.
   类别不平衡：医疗数据集中健康对照与患者样本数量往往悬殊，导致模型偏向多数类。需要采用过采样、欠采样、代价敏感学习或生成合成数据等策略来应对。
3. 3.
   标注数据稀缺：高质量医学影像标注依赖专家知识，耗时费力，限制了大规模标注数据集的形成。未来应探索半监督、自监督学习等数据高效利用范式。
4. 4.
   模型可解释性与临床验证：需要确保模型决策依据（如注意力图）与已知的神经解剖学标志物一致，并需在前瞻性临床环境中进行验证。
   未来研究应致力于开发领域泛化性强、数据效率高、可解释性好的模型，并通过标准化基准测试比较不同架构的性能，最终推动深度学习在NDDs临床诊疗中的实际应用。