罗库溴铵连续制造工艺开发（第一部分）：第一步乙酰化反应及下游处理的创新研究

《Organic Preparations and Procedures International》：Continuous Manufacturing of Rocuronium Bromide. Part 1: Step 1 Process Development

本文针对COVID-19疫情期间罗库溴铵短缺问题，开发了其合成最后两步的连续生产工艺。研究人员通过批次和流动筛选实验优化了MPAD乙酰化制备AMPO的工艺条件，采用CSTR-PFR反应器组合实现了2分钟停留时间的稳定生产，并利用膜基液液分离器和两级MSMPR结晶系统获得高纯度AMPO。该研究为关键药物的供应链韧性提升提供了技术支撑。

　　

在COVID-19大流行期间，罗库溴铵（Rocuronium Bromide）作为重症监护中常用的神经肌肉阻滞剂，曾因全球供应链中断而面临严重短缺。这一现状暴露出传统批次生产模式在应对突发公共卫生事件时的局限性——生产周期长、灵活性差，难以快速响应激增的临床需求。为了提升关键药物的供应链韧性，CONTINUUS Pharmaceuticals的研究团队将罗库溴铵合成路径的最后两步改造为连续生产工艺，通过缩短生产周期和提升过程控制水平，为未来应对类似危机提供了技术解决方案。本研究作为系列工作的第一部分，聚焦于第一步乙酰化反应（将中间体MPAD转化为AMPO）及其下游处理的连续化开发，相关成果发表于《Organic Preparations and Procedures International》。

研究团队主要采用四种关键技术方法：一是通过批次与流动化学实验筛选最优反应条件（如DIPEA为碱、DCM为溶剂）；二是利用动力学分析和动态流动实验确定最佳停留时间（约2分钟）；三是采用膜基液液分离器实现连续萃取；四是基于溶解度、亚稳区宽度（MSZW）和杂质剔除研究设计两级MSMPR（混合悬浮混合排出）结晶系统。所有实验均在美国马萨诸塞州CONTINUUS Pharmaceuticals的实验室完成。

【反应条件优化】

通过系统筛选发现，以N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）为碱、二氯甲烷（DCM）为溶剂，使用1.11-1.13当量乙酰氯（AcCl）在10倍溶剂体积条件下可有效抑制副产物形成。动力学研究表明该乙酰化反应在2分钟内即可完成，为连续流反应器设计提供了依据。

【连续反应器放大】

采用连续搅拌釜反应器（CSTR）与活塞流反应器（PFR）的组合配置，成功将实验室优化的反应条件放大至生产规模。该设计确保了反应物料在约2分钟停留时间内保持稳定传质和温度控制，实现了AMPO的连续合成。

【连续下游处理】

开发膜基液液分离装置替代传统分批萃取，实现了反应液与洗涤溶剂的连续分离。结晶工艺通过系统研究AMPO在不同溶剂中的溶解度曲线、亚稳区宽度和杂质包埋行为，最终确定采用两级MSMPR结晶器，可稳定产出高纯度、均一粒径的AMPO晶体。

【工艺稳健性验证】

连续运行实验表明，该集成系统可维持稳态操作超过8小时，所得AMPO产品纯度符合药用标准，且晶体形貌和粒径分布批间差异显著小于传统批次工艺。杂质分析显示连续工艺能有效控制双乙酰化副产物等关键杂质含量低于0.1%。

本研究成功建立了罗库溴铵合成第一步的连续制造平台，通过反应工程与结晶科学的深度融合，实现了从MPAD到高纯度AMPO的端到端连续生产。该工艺不仅将生产周期从传统批次的数天缩短至小时级别，更通过过程强化显著提升了产品质量一致性。尤为重要的是，这项研究为应对突发公共卫生事件中的药品供应链脆弱性问题提供了工程化解决方案，也为其他高附加值药物的连续制造提供了可借鉴的技术范式。未来通过将本研究的Step 1工艺与后续Step 2季铵化反应连续流工艺衔接，有望实现罗库溴铵全合成的完全连续化生产，进一步推动制药行业向敏捷制造模式转型。