固体酸催化N-Boc脱保护与缩醛水解在Vepdegestrant合成中的连续流工艺强化研究

《Organic Preparations and Procedures International》：Solid Acid-Enabled N?Boc Deprotection and Acetal Hydrolysis in the Synthesis of Vepdegestrant

为解决Vepdegestrant批次合成中均相酸催化剂带来的工艺复杂性问题，辉瑞研发团队系统评估了多种商用固体酸催化剂，开发出基于填充床反应器(PBR)的连续流新工艺。研究发现H-BEA沸石与Siral 40可在150℃实现N-Boc脱保护，钨酸化锆(WZ)凭借其表面多钨酸盐WOx物种在缩醛水解中展现最优活性。该工艺使步骤物料强度(PMI)从33降至17，实现了显著的工艺强化。

　　

在医药化学合成领域，高效环保的工艺开发始终是科学家们追求的目标。传统药物合成过程中常常使用均相酸催化剂，这些催化剂虽然活性良好，但存在难以分离回收、设备腐蚀、三废产生量大等问题。以新型雌激素受体降解剂Vepdegestrant的合成为例，其关键步骤N-Boc（叔丁氧羰基）脱保护和缩醛水解均需酸性条件催化，目前采用的均相酸工艺不仅操作繁琐，更影响了整个合成路线的绿色化程度。如何通过技术创新，在保证反应效率的同时提升工艺的可持续性，成为摆在研究人员面前的紧迫课题。

针对这一挑战，辉瑞全球研发机构Groton实验室的Zheng Zhao、Jadid E. Samad等研究人员在《Organic Preparations and Procedures International》上发表了一项创新研究，他们巧妙地将多相催化与连续流技术相结合，为Vepdegestrant的合成工艺开辟了新路径。这项研究的核心思路是利用固体酸催化剂替代传统均相酸，并在填充床反应器(PBR)中实现连续化生产，以期达到简化操作、减少废物排放、提高生产效率的多重目标。

研究人员主要运用了几项关键技术方法：首先通过系统筛选商业可得的不同类型固体酸催化剂（包括沸石、硅铝氧化物、钨酸化锆等），评估其在目标反应中的催化性能；其次采用正丙胺程序升温脱附(TPD)技术对催化剂的布朗斯特酸位点(BAS)进行定量表征，关联酸强度与催化活性的关系；最后在填充床反应器中进行连续流工艺验证，考察催化剂在流动体系下的长期稳定性与转化效率。

固体酸催化N-Boc脱保护反应

研究团队首先考察了多种固体酸在N-Boc脱保护反应中的表现。实验发现，沸石H-BEA和无定形硅铝氧化物Siral 40在150℃条件下即可有效催化该反应，这一温度显著低于单纯热解所需的200℃。值得注意的是，不同固体酸的活性与其酸性特征密切相关。沸石材料因其规整的晶体结构和可调的酸性位点，在相对温和条件下展现了良好的催化性能，为替代传统强酸催化剂提供了可能。

固体酸催化缩醛水解反应

在缩醛水解反应中，研究人员观察到了更为明显的催化剂选择性。实验结果表明，仅有具备布朗斯特酸性的固体酸才能在100℃下有效催化该反应。通过正丙胺TPD表征发现，催化活性与酸位点强度而非总酸密度呈强相关性。在众多测试催化剂中，钨酸化锆(WZ)表现出最优异的催化性能，尽管其酸位点密度最低，却能实现完全转化且不产生副产物。这一反常现象引发了研究人员的深入探究。

钨酸化锆表面化学与催化性能关联

针对钨酸化锆的特殊表现，研究团队对其表面化学状态进行了细致分析。发现表面钨浓度不同的WZ催化剂呈现出显著差异的催化行为：表面钨浓度为4.8 W原子/nm²的WZ-Powder样品活性更高，其表面主要以多钨酸盐WO_x物种为主；而表面钨浓度为6.9 W原子/nm²的WZ-0.7 mm样品则体相WO₃占主导，活性相对较低。这一发现明确了表面多钨酸盐物种对缩醛水解反应的关键作用，为优化催化剂设计提供了理论依据。

连续流工艺验证与工艺强化评估

研究最终在填充床反应器中对颗粒状WZ-0.7 mm催化剂进行了连续流工艺验证。在120℃、平均停留时间8.4分钟的条件下，实现了长达140分钟的稳态全转化运行。与批次工艺相比，连续流工艺显著简化了后处理步骤，将步骤物料强度(PMI)从33大幅降低至17，体现了显著的工艺强化效果。

该研究通过系统评估多种固体酸催化剂，成功开发了Vepdegestrant合成中关键步骤的连续流新工艺。研究不仅发现了钨酸化锆在缩醛水解中的独特催化性能，还揭示了表面多钨酸盐物种对反应活性的重要影响。更为重要的是，这项工作的意义超越了具体反应的优化，为制药工业中类似酸催化反应的绿色化改造提供了可借鉴的技术范式。将多相催化与连续流技术相结合的策略，有望在更多药物合成场景中实现工艺强化，推动医药制造业向更加高效、环保的方向发展。