靶向候选药物Tegtociclib (PF-07104091) 的规模化C–N偶联与酸催化保护基脱除串联工艺的开发与优化

《Organic Preparations and Procedures International》：Development and Optimization of a Scalable Palladium-Catalyzed C–N Coupling and Acid-Catalyzed Protecting Group Removal Telescope Process for the Synthesis of CDK2-Selective Candidate Tegtociclib (PF-07104091)

本研究报告了针对CDK2选择性抑制剂PF-07104091合成过程中关键中间体的工艺开发。研究人员成功开发并优化了一种将钯催化C–N偶联与酸催化保护基脱除相结合的串联工艺，解决了规模化生产中的效率与成本问题。该优化工艺在中试规模成功生产超过700公斤中间体6，为候选药物的临床供应提供了高效、可靠的合成路径，展现了显著的工艺化学价值。

　　

在癌症治疗领域，细胞周期蛋白依赖性激酶（Cyclin-Dependent Kinase, CDK）家族一直是备受关注的治疗靶点。其中，CDK2在细胞周期（特别是DNA合成期）的调控中扮演着核心角色，其异常活化与多种肿瘤的发生与发展密切相关，尤其是在乳腺癌中。然而，开发高选择性的CDK2抑制剂面临巨大挑战，因为CDK家族成员（如CDK1, CDK4, CDK6）的ATP结合口袋结构高度相似，容易导致脱靶效应，引起不必要的毒性。因此，研发出一种能够精准靶向CDK2且对家族其他成员抑制活性较低的候选药物，对于提高乳腺癌等癌症的治疗效果和安全性具有重大意义。Tegtociclib (PF-07104091) 正是这样一款处于研究阶段的、具有前景的CDK2选择性抑制剂。

候选药物的生物学价值需要通过临床研究来验证，而这背后离不开大量高质量药物的稳定供应。对于像PF-07104091这样的复杂分子，其合成路径往往漫长且步骤繁多，涉及关键化学反应，这些反应的效率和可放大性直接决定了药物能否从实验室走向临床。在PF-07104091的合成路线中，一步关键的钯催化的C–N偶联反应（一种构建碳-氮键的重要方法）和后续的酸催化保护基脱除反应是制备关键中间体6的核心。如何在保证高收率和高纯度的前提下，将这两个反应高效地衔接起来，并实现数百公斤级别的规模化生产，是工艺化学家们需要解决的现实难题。传统的分步合成方法不仅操作繁琐、耗时，还会产生大量废料，增加生产成本。为了解决这些问题，Tyler Potter、Thomas A. Brandt等来自美国辉瑞全球研发（Pfizer Worldwide Research and Development）的研究团队开展了一项旨在优化和放大该关键合成步骤的研究，其成果发表在《Organic Preparations and Procedures International》上。

为开展研究，研究人员主要应用了几个关键技术方法：首先是钯催化的C–N偶联反应，这是构建药物分子核心骨架的关键步骤；其次是酸催化的保护基脱除反应，用于在偶联反应后选择性地移除特定基团，暴露出后续反应所需的功能基团；核心创新在于将上述两个反应步骤设计为串联工艺，即上一个反应的产物混合物不经彻底纯化直接进行下一个反应，极大地提高了合成效率；最后，整个优化后的工艺在中试工厂规模进行了验证，以评估其在大规模生产中的可行性和稳健性，样本队列来源为工艺开发过程中制备的批次物料。

Development and Optimization of a Telescoped Process

本研究开发并优化了一个串联工艺。研究人员没有将C–N偶联和脱保护反应作为两个独立的单元操作，而是创新性地将其设计成一个连续的过程（Telescoped Process）。通过对反应条件的精细筛选和优化，例如催化剂/配体体系、酸的种类和浓度、温度、浓度等参数，他们成功实现了两个反应的高效衔接。得出的结论是，该串联工艺能够显著减少中间体的分离纯化步骤，缩短生产周期，并提高整体产率。

Demonstration on Pilot Plant Scale

为了验证实验室优化结果的可靠性，研究团队将该串联工艺放大到中试生产规模。在这次放大生产中，他们成功制备了超过700公斤的关键中间体6。这一结果证明，优化后的工艺具有良好的可放大性和操作稳定性，能够满足临床候选药物对大量中间体的供应需求，标志着该工艺从实验室探索走向了实际生产应用。

结论与意义

本研究成功开发并优化了一条用于合成CDK2选择性抑制剂Tegtociclib (PF-07104091) 关键中间体6的高效、可放大的串联工艺。该工艺的核心优势在于将钯催化的C–N偶联与酸催化的保护基脱除反应巧妙地结合为一个连续的操作流程，避免了中间体的繁琐分离，从而在提高效率的同时降低了生产成本和环境影响。在中试规模上成功生产超过700公斤中间体6，充分证明了该工艺的稳健性和工业化潜力。这项工作不仅为PF-07104091的后续临床研究提供了坚实的物质供应保障，也为其他复杂药物分子的工艺开发，特别是涉及关键催化反应步骤的串联优化，提供了有价值的参考范例。其重要意义在于，它将先进的合成化学策略与实际的工业化生产需求紧密结合，展示了现代工艺化学在加速创新药物研发过程中的关键作用。