新型配体开发实现镍催化还原交叉偶联及SGLT-2抑制剂的实用化合成

《Organic Preparations and Procedures International》：New Ligand Development for Nickel-Catalyzed Reductive Cross-Coupling Enabling Practical Synthesis of SGLT?2 Inhibitors

本研究针对SGLT-2抑制剂合成中存在的挑战，开发了新型镍催化还原交叉偶联方法。研究人员通过多轮配体"设计-合成-测试"循环，成功发现结构简单、成本低廉的新型配体4′-Bu-Terpy，实现了C-芳基β-d-葡萄糖苷类产物的高效合成。该研究不仅完成了恩格列净、达格列净和卡格列净的温和实用合成，还展示了十克规模的制备工艺，为糖尿病药物的工业化生产提供了新策略。

　　

随着糖尿病发病率的持续攀升，钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂作为新型降糖药物受到广泛关注。这类药物通过抑制肾脏对葡萄糖的重吸收，促进尿糖排泄而发挥降糖作用。然而，SGLT-2抑制剂的核心结构C-芳基β-d-葡萄糖苷的合成一直面临挑战，传统方法往往需要多步反应、苛刻条件或昂贵催化剂，制约了药物的工业化生产。

在《Organic Preparations and Procedures International》发表的这项研究中，浙江大学药学院的褚丁俊、谢晓强、盛荣和金健团队开发了一种创新解决方案。他们聚焦于镍催化的还原交叉偶联反应，这一策略的关键在于配体的设计与优化。研究人员认识到，配体不仅影响反应速率，更直接决定产物的立体选择性，这对于具有特定构型的糖类药物分子至关重要。

研究团队采用了系统的配体开发策略，通过多轮"设计-合成-测试"循环，最终成功发现了一种结构简单、成本低廉的新型配体4′-Bu-Terpy。这一配体的创新之处在于其能够有效促进镍催化剂的活性，同时保证反应的高立体选择性，为C-芳基β-d-葡萄糖苷的合成提供了理想平台。

在技术方法层面，研究主要运用了镍催化还原交叉偶联反应、糖基化反应、水解去保护反应以及重结晶纯化技术。其中镍催化还原交叉偶联是核心创新技术，通过优化反应条件和配体结构，实现了温和条件下的高效合成。

研究结果部分，团队从多个维度验证了新方法的优越性：

配体优化与性能评估

通过系统筛选不同结构的配体，研究人员发现4′-Bu-Terpy在反应活性和立体选择性方面表现优异。与传统配体相比，新配体不仅合成简便，成本显著降低，还能在温和条件下实现高产率的C-芳基葡萄糖苷合成，为大规模生产奠定了基础。

SGLT-2抑制剂的合成应用

研究团队成功将新方法应用于三种重要SGLT-2抑制剂——恩格列净（empagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）和卡格列净（canagliflozin）的合成。这些药物分子都含有特定的C-芳基β-d-葡萄糖苷结构，新方法通过一步关键的交叉偶联反应即可高效构建这一核心骨架，随后通过简单的去保护步骤即可获得目标产物。

工艺放大与纯化研究

最令人印象深刻的是，研究团队成功实现了十克规模的合成示范。他们建立了完整的工艺路线，包括糖基化反应、水解步骤，以及通过重结晶方法进行产物纯化。这一放大实验证明了该方法的实用性和工业化潜力，为糖尿病药物的规模化生产提供了可靠技术支撑。

该方法学的重要意义在于其解决了SGLT-2抑制剂合成中的关键瓶颈问题。传统合成路线往往需要贵金属催化剂、苛刻反应条件或多步保护-去保护操作，而新开发的镍催化体系使用廉价金属，在温和条件下即可实现高效合成，显著降低了生产成本和环境负担。

特别值得关注的是，该研究不仅提供了实验室规模的合成方案，还验证了十克级的制备工艺，这对于药物研发从实验室向工业化转化具有重要意义。重结晶纯化方法的建立进一步简化了后处理流程，避免了复杂的柱色谱分离，更符合工业化生产的需求。

这项研究的成功为糖类药物分子的合成开辟了新途径。4′-Bu-Terpy配体的发现不仅适用于SGLT-2抑制剂的合成，还可能推广到其他需要构建C-糖苷键的药物分子制备中。镍催化剂的地球丰度高、成本低廉的特点，使得这一方法具有显著的经济优势。

研究人员在讨论部分指出，配体结构与反应性能之间的构效关系仍有待进一步探索，这为后续研究指明了方向。通过对配体骨架的持续优化，有望开发出更高效、更专一的催化体系，推动糖类药物化学的进一步发展。

这项研究不仅解决了SGLT-2抑制剂合成中的实际问题，更重要的是为金属催化在糖类药物合成中的应用提供了新思路。其方法学的创新性和实用性，使得这一工作具有重要的学术价值和工业应用前景，为糖尿病治疗药物的可及性和可负担性做出了积极贡献。