综述：维生素D不足与缺乏：探寻骨骼疾病

《Pathology》：Vitamin D insufficiency and deficiency: in search of a bone disease

本综述对维生素D缺乏/不足（25(OH)D<30 nmol/L；30-75 nmol/L）与骨骼健康的关系进行了批判性审视。文章指出，当前阈值缺乏与继发性甲状旁腺功能亢进、骨量减少或骨微结构损害的稳健关联证据。大型社区研究表明，补充维生素D（无论是否联用钙剂）在多数情况下并未显示出明确的抗骨折功效，甚至高剂量可能增加风险。作者认为，在社区人群中广泛筛查和补充维生素D的证据不足，建议将重点放在护理机构居民、营养不良或吸收不良等高危人群上。

　　

维生素D不足与缺乏：探寻骨骼疾病

1. 1.
   引言

维生素D“不足”通常定义为血清25-羟基维生素D（25(OH)D）水平在50至75 nmol/L之间，而“缺乏”则定义为血清水平低于50 nmol/L。然而，这些阈值的设定主要是基于满足97.5%人群营养需求的摄入量，而非因为它们能可靠地识别出存在肠道钙吸收减少、低钙血症、继发性甲状旁腺功能亢进、高骨转换、低骨矿物质密度（BMD）、微结构恶化或骨折风险增加等问题的个体。本文旨在探讨这些阈值是否真正标志着骨骼疾病的存在。

1. 2.
   何为维生素D“不足”与“缺乏”？

本文聚焦于维生素D与骨骼健康，特别是与骨折发生率的关系。维生素D“不足”或“缺乏”被认为存在于血清25(OH)D浓度分别介于30-75 nmol/L和低于30 nmol/L时。这些阈值源自美国医学研究所的推荐，旨在满足绝大多数人口的需求。然而，要使这些阈值成为标识骨骼疾病存在的有效替代指标，需要强有力的证据表明它们与导致骨材料成分受损的细胞机制相关，例如骨样组织初级矿化失败（骨软化症），以及骨量减少、微结构恶化、应力性骨折（Looser带）和脆性骨折等。

1. 3.
   与25(OH)D浓度相关的生化异常

为了检验定义维生素D“缺乏”和“不足”的阈值是否能识别出具有生化或形态学证据表明存在或即将发生骨骼疾病的个体，Shah等人的研究纳入了8777名女性和3078名男性，检测了血清25(OH)D、甲状旁腺激素（PTH）、钙、磷酸盐和碱性磷酸酶（ALP）等指标。

研究发现，血清25(OH)D水平与血清钙和磷水平存在关联：25(OH)D越低，血清钙和磷也越低。但在25(OH)D水平低于30 nmol/L的参与者中，仅有6.1%出现低钙血症，3.4%出现低磷血症。血清PTH和ALP与血清25(OH)D呈负相关。在1439名25(OH)D <30 nmol/L的参与者中，平均PTH（6.7 pmol/L）仍在参考区间内，且三分之二的个体并未出现PTH升高。在25(OH)D介于30至75 nmol/L之间时，并未发现能将这些分析物浓度与25(OH)D >75 nmol/L的“充足”状态个体区分开来的水平。一项针对骨转换标志物（如血清I型胶原C端肽（CTX）和I型前胶原N端前肽（P1NP））的亚组研究也未检测到与25(OH)D的明显关联，但该研究效力有限。

1. 4.
   与25(OH)D浓度相关的结构异常

维生素D缺乏可能损害骨骼的材料和结构特性。当血清25(OH)D开始下降时，血钙降低会导致继发性甲状旁腺功能亢进，进而增加骨重塑单位的生成率。如果每个重塑事件沉积的骨量都小于被吸收的骨量，即出现重塑失衡，就会导致骨量丢失。这种重塑失衡是骨量减少和骨微结构恶化的必要且充分的形态学基础。在维生素D缺乏的情况下，继发性甲旁亢还会导致磷尿，使钙磷乘积降低，从而使得大量新形成的骨样组织无法完成初级矿化，最终导致骨软化症。

然而，Priemel等人对675名死者（死亡时血清25(OH)D <75 nmol/L）的尸检骨活检标本研究发现，仅有4.9%的患者骨样组织体积超过5%，大多数患者的骨样组织厚度正常。Shah等人研究中的另一个小规模队列测量了BMD和远端桡骨的体积骨密度，发现较低的25(OH)D水平与恶化的骨量或微结构并无关联。这可能部分源于研究效力不足和25(OH)D <30 nmol/L的个体数量有限。

当研究报告补充维生素D对BMD有益时，其改善幅度通常很小（仅几个百分点）。这很可能是因为大多数受试者并未患有组织学证实的骨软化症。补充维生素D和钙剂后BMD的轻微增加，可能反映了骨重塑单位生成率的减慢。补充剂开始后的前三个月内，新形成的骨吸收腔的生成率会降低10-20%。减缓重塑会减少“重塑空间 transient”，这是一种完全可逆的、短暂性的骨量缺损，由补充开始前已挖掘的空腔缓慢填充所致。

在骨软化症患者中，BMD的快速上升可能主要源于长期维生素D缺乏期间积累的大量骨样组织重新矿化。但如果由于高龄、性激素缺乏或疾病等原因，重塑失衡持续存在，那么经过校正矿化缺陷后达到的较高BMD水平，仍会因持续的不平衡重塑而逐渐被侵蚀，导致不可逆的骨量丢失和微结构恶化。

1. 5.
   补充维生素D（联用或不联用钙剂）的抗骨折功效

5.1. 骨折风险降低

Chapuy等人针对养老院老年女性（平均年龄84岁）的研究发现，每日补充800 IU维生素D和1200 mg钙剂，18个月后可使非椎体骨折风险降低32%，髋部骨折风险降低43。另一项针对养老院老年女性的研究也支持钙和维生素D联合补充能校正继发性甲旁亢，减少髋部骨丢失和骨折风险。一些社区研究也显示出抗骨折功效，例如Trivedi等人报告，社区老年人每4个月口服100,000单位维生素D，5年后任何骨折风险降低22%，髋部、腕部、前臂或椎体骨折风险降低33%。Larsen等人发现，补充400 IU维生素D₃和1000 mg钙可使66岁及以上老年人的轻微创伤性骨折发生率降低16%。Dawson-Hughes等人的一项小型研究报道，补充700 IU维生素D₃加500 mg钙可使首次非椎体骨折相对风险降低至0.4。

5.2. 未检测到抗骨折功效

多项荟萃分析和大型临床试验未能一致证实维生素D补充的抗骨折功效。Bischoff-Ferrari等人的荟萃分析发现，低剂量（400 IU）胆钙化醇无显著效果，而700-800 IU补充可降低髋部和非椎体骨折风险，但结果未达统计学显著性。Boonen等人的分析表明，单独补充维生素D无益，但与钙联用可降低髋部骨折风险25%。Jackson和Avenell的Cochrane综述均未发现单独补充维生素D₃对非椎体或椎体骨折有显著益处。Tang等人的荟萃分析显示，钙剂单独或与维生素D联用可降低所有类型骨折风险12%，但加入维生素D并未产生显著额外效益。

大型临床试验如RECORD试验（二级预防）、Lips等人的研究、ViDA研究、D-Health试验、DO-HEALTH研究和VITAL试验，均在社区老年人或一般健康人群中开展，大多数未能证明补充维生素D（联用或不联用钙剂）能显著降低骨折风险。VITAL试验设计严谨，样本量大，但受试者基线维生素D水平普遍充足，仅在维生素D“缺乏”亚组中也未观察到抗骨折益处。

5.3. 骨折风险增加

值得注意的是，一些研究报道高剂量维生素D补充可能增加骨折风险。Smith等人发现，每年肌注300,000 IU维生素D₂（麦角钙化醇）三年，与髋部或股骨骨折风险增加相关。Sanders等人报告，社区老年女性每年口服500,000 IU胆钙化醇，与骨折风险增加相关，尤其在给药后的前三个月风险更高。

1. 6.
   结论

对于社区居住人群而言，维生素D“不足”仍在探寻其对应的骨骼疾病。基于社区研究得出的任何推论都需谨慎，因为零结果可能是由于研究设计和执行中的问题所致，例如纳入了维生素D充足的参与者、高脱落率等。这些设计缺陷使得几个关键问题难以得到充分解答：在社区人群中，区分维生素D缺乏/不足与充足状态的25(OH)D临界值究竟是多少？补充维生素D是否能预防或逆转由缺乏/不足状态引起的生化和结构异常？维生素D与钙剂联合补充是否比单一治疗更有效、更安全？在25(OH)D <30 nmol/L的社区人群中进行安慰剂对照试验是否符合伦理？如果不符合，在缺乏稳健证据支持的情况下进行广泛筛查和治疗又是否合乎伦理？当前证据支持将评估和补充的重点放在养老院居民、日照受限、营养不良或吸收不良等高危个体上。