综述：职业苯暴露与肝胆胰癌：一项系统评价和荟萃分析

《Safety and Health at Work》：Occupational benzene exposure and hepatobiliary and pancreatic cancers: a systematic review and meta-analysis

本综述通过系统评价和荟萃分析探讨职业苯暴露与肝胆癌及胰腺癌的关联，发现苯暴露可能增加肝胆癌（尤其是胆囊癌）发病风险，但与胰腺癌无显著关联。研究强调了职业暴露评估的重要性，并指出未来需控制混杂因素（如吸烟、饮酒）以明确因果关系。

　　

背景

肝胆癌（包括肝、胆囊和肝外胆管癌）和胰腺癌对全球健康构成重大负担。据2020年数据，肝、胆囊和胰腺癌分别是全球第六、第二十三和第十二大常见癌症，新发病例数分别约为90.6万、11.6万和49.6万，当年导致超过130万人死亡。苯是一种芳香烃和挥发性有机化合物，广泛用于塑料、树脂、尼龙、合成纤维、橡胶、润滑剂、染料、洗涤剂、药物和农药的制造。职业性苯暴露主要发生在石油工业、橡胶制造、制鞋等行业，也可能涉及实验室工作、汽车维修和焦炭生产等领域。国际癌症研究机构（IARC）已将苯列为明确的人类致癌物，主要依据是其与急性髓系白血病的关联。此前多数荟萃分析聚焦于苯与血液系统恶性肿瘤的关系，而苯在肝脏中进行代谢活化，产生亲电子中间体，可能导致肝细胞和胆管细胞的DNA损伤。同时，胆道和胰腺组织中细胞色素P450（CYP）酶的表达也可能促进局部活性代谢物的形成。尽管有研究评估有机溶剂暴露与肝胆胰癌死亡率的关联，但尚未有荟萃分析专门针对苯与这些癌症的关系进行探讨。

方法

本研究按照系统评价和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）声明进行，并在PROSPERO注册了方案。研究人员检索了截至2024年4月的Pubmed、Embase和Scopus数据库，以识别关于职业苯暴露与实体癌关联的队列研究和巢式病例对照研究。研究筛选和数据提取由两名研究人员独立完成，并使用修改版的纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，满分10分。荟萃分析采用Paule-Mandel方法估计汇总相对风险（RR）及其95%置信区间（CI），并使用I²统计量评估异质性。考虑到肝胆胰癌的高病死率，分析将发病率和死亡率数据合并考虑，并进一步按结局（发病率、死亡率）和癌症类型（肝胆癌、肝癌、胆囊癌、胰腺癌）进行分层分析。此外，还进行了留一法分析、亚组分析（按地区、研究质量、研究类型等）和发表偏倚评估（使用漏斗图和Egger检验）。

结果

研究选择与特征

最终共有29项非重叠研究被纳入荟萃分析。这些研究发表于1980年至2019年间，其中51.7%在欧洲进行，31.0%在北美，13.8%在亚洲，3.4%在澳大利亚。绝大多数（89.7%）为行业基础的研究，仅10.3%为社区基础研究。研究质量的NOS评分中位数在肝胆癌、肝癌、胆囊癌和胰腺癌研究中分别为7.5、8.0、8.0和7.8。

荟萃分析结果

肝胆癌

对23项研究的分析显示，职业苯暴露与肝胆癌发病率和死亡率合并无显著关联（RR: 0.96; 95% CI: 0.79-1.17）。然而，分层分析发现，苯暴露与肝胆癌发病率存在正相关（RR: 1.14; 95% CI: 1.04-1.24；I²=0.0%），而与死亡率无关（RR: 0.89; 95% CI: 0.69-1.15；I²=66.7%）。亚组和敏感性分析结果基本一致。一项研究报告了随着暴露剂量增加，肝胆癌发病率有轻微上升趋势。

肝癌

对15项研究的分析表明，苯暴露与肝癌发病率和死亡率合并无显著关联（RR: 0.94; 95% CI: 0.80-1.11）。分层分析显示，与肝癌发病率无显著关联（RR: 1.13; 95% CI: 0.93-1.36），但与肝癌死亡率呈负相关（RR: 0.79; 95% CI: 0.65-0.96）。研究质量不同的亚组间存在差异。异质性普遍较低。

胆囊癌

基于8项研究的汇总结果显示，苯暴露与胆囊癌发病率和死亡率合并的关联不显著（RR: 1.48; 95% CI: 0.86-2.53）。在男性亚组中关联更强（RR: 1.86; 95% CI: 1.01-3.45）。胆囊癌发病率（RR: 1.16; 95% CI: 0.73-1.82）和死亡率（RR: 2.00; 95% CI: 0.96-4.19）的单独分析也未达到统计学显著性，且异质性为中到高度。

胰腺癌

对26项研究的分析一致表明，职业苯暴露与胰腺癌发病率和死亡率合并（RR: 0.97; 95% CI: 0.87-1.09）、单独发病率（RR: 0.95; 95% CI: 0.78-1.16）或单独死亡率（RR: 1.00; 95% CI: 0.87-1.14）均无显著关联。亚组分析和留一法分析结果稳健，异质性低或中等。

发表偏倚

漏斗图和Egger检验未发现明显的发表偏倚证据。

讨论

本荟萃分析结果表明，职业苯暴露可能与肝胆癌发病率存在关联。然而，当分别分析肝癌和胆囊癌时，汇总估计值未能证实整体肝胆癌的关联，提示需要进一步研究以明确究竟是哪种（或两种）癌症类型与苯暴露相关。此外，结果也提示苯暴露可能与胆囊癌死亡率相关，但估计值不精确且异质性高。观察到的苯暴露与肝癌死亡率的负相关，可能与工人的健康工人效应、获得良好医疗保健以及死亡证明上肝癌与慢性肝病（如肝硬化）的混淆有关。关于胰腺癌的结果则一致显示无显著关联。

苯的毒性源于其代谢产物。吸入或摄入后，苯进入血液并到达肝脏，通过细胞色素P450（CYP，尤其是CYP2E1同工酶）依赖的代谢途径被活化。研究表明，CYP同工酶在胆囊和胰腺中也有表达，因此苯在这些器官中可能局部形成活性代谢物，通过引起DNA氧化损伤、形成加合物、染色体畸变、影响细胞增殖和死亡、表观遗传修饰、免疫抑制和慢性炎症等机制，潜在导致癌症发生。

与先前一项评估有机溶剂（包括苯）与肝胆癌死亡率关联的荟萃分析结果部分一致，但该研究也报告了有机溶剂与胰腺癌死亡率的负关联，这可能反映了健康工人效应对此类研究的影响。

本研究的优势包括严谨全面的文献检索、独立双人筛选提取、使用Paule-Mandel方法进行荟萃分析以及广泛的敏感性和亚组分析。局限性主要在于缺乏对吸烟、饮酒、病毒性肝炎等重要混杂因素的调整信息，这可能影响观察到的关联。此外，大多数研究基于职业或行业推断苯暴露，缺乏精确的暴露测量，且未能充分考虑其他共存职业致癌物（如BTEX混合物中的其他溶剂）的潜在混杂效应。研究地域分布不均，多数集中在欧美。部分分析中存在无法完全解释的异质性。

结论

综上所述，本研究发现职业苯暴露可能与肝胆癌风险增加有关，但尚不能明确其对肝癌和胆囊癌的具体影响。由于纳入研究存在潜在局限性，这些结果需谨慎解读。未来研究应优先进行详细的个体水平暴露评估，控制相关混杂因素，并评估其他职业致癌物的共同暴露影响，以进一步阐明苯与肝胆胰癌之间的因果关系。