法国脑膜炎球菌ACWY四价和B群疫苗接种策略的数学建模与影响评估

《Vaccine》：Modelling the impact of a quadrivalent ACWY meningococcal vaccination and vaccination targeting serogroup B in France

本研究针对法国脑膜炎球菌病(IMD)血清群分布变化，通过建立年龄结构区室模型，评估了ACWY四价疫苗和B群疫苗不同接种策略的流行病学影响。研究发现ACWY疫苗接种结合婴幼儿、青少年接种和25岁以下补种活动，20年后可使IMD-W病例减少93%；而B群疫苗因缺乏对携带的保护作用，所有方案中病例减少均低于20%。该研究为法国卫生当局修订疫苗接种策略提供了关键证据。

　　

脑膜炎球菌病(Invasive Meningococcal Disease, IMD)一直是全球范围内的重大公共卫生挑战，其高病死率和可能导致严重后遗症的特点令人担忧。这种由脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)引起的疾病，根据其荚膜多糖成分可分为12个血清群，其中A、B、C、W、X和Y六个血清群导致了全球绝大多数病例。

在法国，每年约有500例IMD病例报告。自从2010年引入C群脑膜炎球菌疫苗(MenC)的强制性接种后，法国的IMD流行病学格局发生了显著变化。目前，大多数病例由B、W和Y血清群引起，而A和X血清群在法国并不流行。特别值得注意的是，2022年法国开始推荐所有婴儿接种B群疫苗，同时ACWY和B群疫苗也推荐给高风险人群使用。

近年来，IMD的流行病学出现了重要变化。2020-2021年期间，所有血清群的发病率都有所下降，这很可能与为减轻SARS-CoV-2大流行影响而实施的非药物干预措施有关。然而，从2022年到2023年，IMD病例出现回升，使总体发病率恢复到疫情前水平。MenC疫苗接种的影响、高毒力W和Y克隆的出现，以及与这些血清群相关的IMD非典型表现增加，都可能导致了血清群分布的显著变化。

这些流行病学变化促使法国国家卫生管理局(Haute Autorité de Santé)重新评估其对脑膜炎球菌疫苗的建议。在此背景下，研究人员开展了一项数学建模研究，旨在评估引入ACWY四价疫苗接种或修改当前针对婴儿的B群疫苗接种策略可能产生的影响。

研究人员开发了一个确定性动态区室模型，该模型受Trotter和Beck等人先前研究的启发，采用年龄结构来描述B、C、W和Y血清群的携带动力学以及IMD病例动态。法国人口被划分为1岁年龄组，对每个血清群使用相同的模型结构独立建模。

研究使用法国国家统计与经济研究所(INSEE)的人口数据和预测来为模型提供信息，时间跨度达40年直至2065年。由于缺乏描述法国脑膜炎球菌携带情况的数据，研究假设法国在疫苗接种前时期的各年龄组携带流行率与Christensen等人的荟萃分析结果一致。

模型参数估计基于假设在疫苗接种前时期流行病处于稳定状态。携带持续时间假设为130天，敏感性分析中探讨了80天和180天的情况。通过计算2002年至2019年法国报告的IMD病例数与同期估计的携带事件数之比，来估计每次携带事件导致IMD的概率。

关于疫苗有效性的假设基于现有文献证据。对于ACWY四价疫苗，假设对IMD的有效性(Ve)为79%，对携带的有效性(Ve_carriage)为36.2%，保护持续时间因年龄组而异。而对于4CMenB B群疫苗，假设对IMD的有效性为82.8%，但对携带的有效性为零，这反映了该疫苗不影响细菌携带的特点。

研究人员评估了广泛的疫苗接种情景，包括针对婴儿和/或青少年的策略，以及补种疫苗接种情景。对于ACWY四价疫苗接种，策略由婴儿、青少年和可能的补种活动的组合定义；对于B群疫苗接种，策略同样由针对婴儿、青少年和补种活动的组合定义。

ACWY四价疫苗接种对IMD-W和IMD-Y病例的影响

模型预测显示，在不接种ACWY四价疫苗的情况下，未来几年IMD-W病例数将保持稳定。在仅接种婴儿而不接种青少年的策略中，婴儿疫苗接种提供的直接保护可导致IMD-W病例快速减少，但长期影响相对有限。相比之下，同时接种婴儿和青少年的策略可导致IMD-W病例更快减少，20年后发病率减少82-88%。

如果只接种青少年而不接种婴儿，IMD-W病例数在疫苗接种活动开始后的数年内保持稳定，5年后一旦接种青少年的比例足够大，IMD-W病例开始减少，20年后达到80%的减少。在针对婴儿和青少年的疫苗接种策略基础上增加对15-24岁青少年的补种活动，可导致IMD-W病例更快下降。

ACWY四价疫苗接种对Y血清群的预期影响与上述对W血清群的影响基本相似，仅有微小差异。这些差异可通过Y血清群在幼儿中的IMD-Y病例比W血清群少这一事实来解释。

B群疫苗接种的影响

对于B群疫苗接种，模型预测显示相对IMD病例减少将显著小于ACWY四价疫苗。即使在长期内，所有研究情景中IMD-B病例的总体减少仍低于20%。这是因为与ACWY四价疫苗不同，B群疫苗不预防携带获得，因此在建模框架中假设对携带的疫苗有效性为零，不提供间接保护。

仅接种婴儿可在每10,000次疫苗接种中避免最多病例数，而增加青少年和年轻成人补种疫苗接种仅能将影响提高5%，即使在长期内也是如此。

敏感性分析

敏感性分析显示，当改变关于疫苗覆盖率、携带者中被关注血清群定植的比例和携带持续时间的假设时，建模结果具有稳健性。改变关于ACWY四价疫苗对携带有效性的假设，从36.2改为18.1，改变了不同策略在评估时间窗口内每年或累计病例减少方面的预期影响，但并未改变哪种策略在每10,000次疫苗接种避免病例数方面最有效。

改变青少年接种B群疫苗的保护平均持续时间对结果影响极小，5年后预期年度病例减少仅降低2%。在最大化影响的策略方面，与基线情景一样，仅接种婴儿仍然是最有效的。

模型验证

研究人员通过比较引入C群靶向疫苗接种后观察到的IMD-C病例动态与模型预测的动态来验证模型。在无免疫力减弱的情况下，模型与数据中观察到的长期趋势有良好拟合；在MenC血清群疫苗的免疫力减弱与ACWY四价疫苗估计相等的情况下，模型捕捉到了直至2019年的长期趋势，然后从2020年开始出现分歧，预测值超过报告病例数。这种分歧可能由2020年实施的限制SARS-CoV-2传播的非药物干预措施的影响解释，这些措施可能也限制了脑膜炎球菌的传播和细菌感染。

研究结论强调，对于ACWY四价疫苗接种，针对婴儿和青少年以及15-24岁个体的补种活动不仅是减少IMD-W和IMD-Y病例最有效的策略，在计划前5年也是最高效的，以每剂避免病例数衡量。20年后，IMD-W和IMD-Y病例的减少将达到93%，接近消除。然而，活动开始10年后，仅针对青少年可在每10,000次疫苗接种中避免最多病例数。

对于B群疫苗接种，模型预测IMD病例的相对减少将显著小于Men ACWY。即使在长期内，所有研究情景中IMD-B病例的总体减少仍低于20%。仅接种婴儿可在每10,000次疫苗接种中避免最多病例数，而增加青少年和年轻成人补种疫苗接种仅能将影响有限提高。

这些研究结果支持了法国国家卫生管理局的建议，并得到了卫生部的认可。自2025年1月起，2岁以下婴儿常规疫苗接种计划中包含的2剂MenC疫苗接种被2剂ACWY疫苗接种取代。同时引入了11-14岁青少年的单剂接种，以及15-24岁的补种活动。对MenB疫苗接种计划未作更改。

这项评估展示了建模如何用于为疫苗循证决策提供信息，为法国和其他国家在重新审视其针对IMD的疫苗接种策略时提供了宝贵见解。研究不仅为当前疫苗接种策略的优化提供了科学依据，也为未来可能出现的流行病学变化提供了应对框架。特别是在血清群分布动态变化、新毒株出现以及疫苗接种覆盖率波动的背景下，这种建模方法为公共卫生决策者提供了灵活评估不同干预方案影响的工具。

研究的实际意义在于它直接影响了国家免疫政策，体现了转化医学的价值。通过将复杂的数学模型与真实世界流行病学数据相结合，研究人员成功搭建了科学证据与政策实践之间的桥梁。这种跨学科合作方法为应对其他传染病挑战提供了可借鉴的模式。

值得注意的是，该研究也揭示了当前对脑膜炎球菌携带动力学理解的局限性。未来针对法国脑膜炎球菌携带的实地研究将对于完善这些评估至关重要。同时，模型对菌株间相互作用的简化处理提示，进一步研究疫苗接种可能引起的血清群替代效应是必要的方向。

总体而言，这项研究不仅为解决法国特定的脑膜炎球菌病防控问题提供了解决方案，也为全球范围内类似挑战提供了方法论参考。其成功实施标志着数学建模在公共卫生决策支持系统中的成熟应用，为未来应对新发传染病威胁奠定了坚实基础。