口服临床剂量氘代胆碱实现脑肿瘤代谢成像的新策略

《npj Imaging》：Oral intake of deuterated choline at clinical dose for metabolic imaging of brain tumors

【编辑推荐】为解决脑肿瘤非侵入性代谢成像对比度不足的临床难题，耶鲁大学团队开展口服临床剂量氘代胆碱（2H9-Cho）的 deuterium metabolic imaging（DMI）研究。研究发现连续3天口服给药在胶质母细胞瘤模型中产生的肿瘤氘代总胆碱（2H9-tCho）浓度和肿瘤-正常脑组织对比度，与单次高剂量静脉注射相当，且更具肿瘤代谢特异性。该研究为临床转化提供了安全有效的成像新方案。

　　

在神经肿瘤学领域，非侵入性精准表征脑肿瘤始终是一项重大挑战。虽然解剖磁共振成像（MRI）能提供高灵敏度的结构信息，但其低特异性使得在治疗过程中难以区分肿瘤进展与治疗相关变化。现有代谢成像技术虽能提供补充信息，却常受限于图像对比度不一致或临床转化困难等问题。正是在这样的背景下，氘代谢成像（deuterium metabolic imaging, DMI）作为一种新兴技术应运而生，它通过结合氘磁共振波谱成像（²H MRSI）与氘标记底物给药，为活体代谢绘图开辟了新途径。

胆碱（choline, Cho）作为脑肿瘤成像的特异性靶点备受关注，这种必需营养素通过Kennedy通路参与磷脂合成。在多数癌症中，胆碱摄取和代谢均显著增强，其中胆碱激酶α（choline kinase alpha, CKA）的上调尤为关键，它能快速将胆碱转化为磷酸胆碱（phosphocholine, PC）和甘油磷酸胆碱（glycerophosphocholine, GPC）。尽管前期研究通过静脉注射高剂量氘代胆碱（²H₉-Cho）已证实DMI的可行性，但静脉给药可能引起血压下降等副作用，且剂量远超人类安全限值，严重阻碍了临床转化。

耶鲁大学Victor E. Osoliniec等研究人员另辟蹊径，提出了一种更贴近临床实际的解决方案：通过口服给药方式，使用相当于人类最大推荐日摄入量的低剂量²H₉-Cho，探索其在脑肿瘤模型中的成像效果。研究团队基于胆碱代谢通路中酶促速率差异的科学假设——游离胆碱被CKA快速磷酸化为PC，而PC向下游代谢相对缓慢，这种"代谢陷阱"效应使得连续口服给药能够逐步累积标记的PC池，从而在低剂量条件下实现足够的信噪比和肿瘤-正常脑组织对比度。

为验证这一设想，研究团队采用RG2胶质母细胞瘤大鼠模型，比较了单次高剂量静脉注射（285 mg/kg）与连续3天口服给药（50 mg/kg/天）两种方案的成像效果。通过11.74 T高场强磁共振系统进行DMI数据采集，并结合离体高分辨率核磁共振分析，系统评估了肿瘤与正常表现脑组织（normal-appearing brain, NAB）中²H₉-tCho浓度、图像对比度以及代谢产物组成。

关键技术方法

研究采用RG2胶质母细胞瘤大鼠模型（26只Fischer 344大鼠），通过立体定向注射10,000个RG2细胞建立肿瘤模型。静脉给药组采用三步推注-连续输注方案（36分钟输注285 mg/kg ²H₉-Cho），口服给药组连续3天灌胃给药（50 mg/kg/天）。在11.74 T磁共振系统上采集对比增强T1加权MRI和DMI数据（36分钟扫描，2.5×2.5×2.5 mm³空间分辨率）。离体分析包括肿瘤组织代谢物提取、²H NMR和二维¹H-¹⁴N HSQC NMR，以鉴定体内²H₉-tCho峰的代谢物组成。

体内DMI成像结果

对比增强T1加权MRI确认所有肿瘤大鼠均存在血脑屏障破坏的典型病变。口服给药组的动态监测显示，肿瘤²H₉-tCho浓度随给药天数增加而逐步累积：第1天接近噪声水平，第2天升至0.51±0.02 mM，第3天达0.66±0.15 mM。

关键发现显示，口服给药3天后肿瘤²H₉-tCho浓度（0.70±0.22 mM）与静脉给药组（0.67±0.15 mM）无显著差异（p>0.99），正常脑组织浓度也相似（口服组0.20±0.06 mM vs静脉组0.23±0.08 mM）。两组肿瘤-正常脑组织对比度比值为口服组3.9±1.7，静脉组3.3±1.6（p=0.43），表明口服临床剂量方案可获得与高剂量静脉注射相当的图像对比度。

离体代谢物分析

通过高分辨率核磁共振对肿瘤组织代谢物提取物进行分析，揭示了不同给药方式下²H₉-tCho峰组成的显著差异。²H NMR显示，静脉给药组²H₉-tCho信号中93.1±3.6%来自胆碱代谢物（tCho'），6.9±3.6%来自甜菜碱；而口服给药组tCho'占比降至72.0±8.2%，甜菜碱贡献升至28.0±8.2%（p<0.001）。

二维¹H-¹⁴N HSQC NMR进一步解析显示，静脉给药组tCho'中²H₉-Cho占58.2±10.6%，²H₉-PC占34.6±7.7%，²H₉-GPC占7.2±3.1%；口服给药组则呈现显著不同的组成：²H₉-Cho降至18.3±3.1%，²H₉-PC升至56.3±4.6%，²H₉-GPC增至25.4±1.6%。

综合考虑甜菜碱贡献后，静脉给药组体内²H₉-tCho峰由54.2±9.8% Cho、32.2±7.2% PC、6.7±2.9% GPC和6.9±3.6%甜菜碱组成；口服给药组则为13.2±2.3% Cho、40.5±3.3% PC、18.3±1.1% GPC和28.0±8.2%甜菜碱。 fractional ²H enrichment（FE）分析显示，口服给药组PC和GPC的标记率更为均衡。

研究结论与意义

这项发表于《npj Imaging》的研究证实，连续口服临床剂量²H₉-Cho可在脑肿瘤模型中产生与高剂量静脉注射相当的DMI图像对比度，且更具肿瘤代谢特异性。口服给药通过"代谢陷阱"效应显著增加了PC和GPC等肿瘤代谢产物的贡献比例，使图像对比更真实反映肿瘤的胆碱代谢活性。

研究的创新性在于首次证实口服给药路径的可行性，解决了静脉给药的安全性和临床转化难题。口服方案无需静脉输液设备和阿托品预处理，大大简化了临床操作流程。未来可与葡萄糖DMI联合扫描，在一次检查中获取多代谢通路信息。

尽管甜菜碱的非特异性贡献仍需关注，但本研究为tCho-DMI的临床转化奠定了坚实基础。这种非侵入性代谢成像技术有望为脑肿瘤分型、治疗反应评估提供有价值的代谢信息，与解剖MRI形成优势互补，推动精准神经肿瘤学发展。