早发性子痫前期与胎盘植入的转录组学比较揭示母胎界面滋养细胞和蜕膜功能的相反调控

《npj Women's Health》：Transcriptomic comparison of early onset preeclampsia and placenta accreta identifies inverse trophoblast and decidua functions at the maternal-fetal interface

本刊推荐：研究人员针对早发性子痫前期(PE)和胎盘植入谱系(PAS)这两种临床表现相反的胎盘疾病，开展了首项直接比较其转录组特征的研究。通过整合微阵列和单细胞RNA测序数据，发现PE和PAS在蜕膜、内皮细胞和绒毛外滋养细胞(EVT)中呈现相反的基因表达模式，关键差异涉及滋养细胞迁移侵袭、缺氧通路、EGFL6和胶原蛋白等分子机制。该研究为理解胎盘发育生物学提供了新视角，打破了传统疾病分类的界限。

　　

在产科领域，早发性子痫前期和胎盘植入谱系是两种令人困惑的胎盘疾病。前者以胎盘浅着床为特征，导致母体出现高血压、蛋白尿等严重并发症；后者则表现为胎盘异常深侵入子宫肌层，常引发致命性产后出血。尽管临床表现截然相反，但近年研究发现这两种疾病可能共享某些分子机制。

为验证这一假设，加州大学旧金山分校Ophelia Yin领衔的研究团队在《npj Women's Health》发表了开创性研究。他们首次对早发性子痫前期和胎盘植入谱系进行了系统的转录组比较分析，揭示出在母胎界面关键细胞类型中存在的相反基因表达模式。

研究团队整合了四个早发性子痫前期微阵列数据集（GSE25906、GSE74341、GSE75010、GSE93839），包含86例患者和65例早产对照样本。通过差异表达分析发现2600个差异表达基因（调整后p值<0.05），其中1239个上调，1361个下调。关键上调基因包括瘦素(LEP)、高温需求蛋白A-4(HTRA4)、卵泡抑制素样3(FSTL3)等。

通路分析显示，早发性子痫前期显著激活缺氧反应、血管生成调节、磷脂酰肌醇3-激酶信号等通路，而抑制有氧呼吸、嘌呤核糖核苷酸生物合成等过程。

研究的关键创新在于将早发性子痫前期特征与胎盘植入谱系转录组进行对比。与McNally等的胎盘植入微阵列数据（GSE136048）比较发现，两种疾病共享120个差异表达基因，且表达方向呈负相关（r=-0.39，p<0.01）。其中9个基因表达差异最为显著：ANKRD37、AOX1、CP、GBP3、IFIT1、IGFBP6、NEK11、SERPINA3在早发性子痫前期高表达而在胎盘植入谱系中低表达，OPRK1则呈现相反模式。

研究人员进一步利用单细胞RNA测序数据（GSE212505）进行细胞类型特异性分析，发现早发性子痫前期和胎盘植入谱系在蜕膜1型、蜕膜3型、内皮细胞和绒毛外滋养细胞中呈现显著的负相关基因表达模式。

主要技术方法

研究整合了NCBI GEO数据库中四个早发性子痫前期微阵列和一个胎盘植入谱系微阵列数据集，采用ComBat算法进行跨平台标准化。使用limma进行差异表达分析，单细胞数据分析采用Seurat流程，包含Harmony整合批次效应消除。基因集富集分析使用clusterProfiler和DOSE软件包。

早期子痫前期转录组特征和通路分析

通过合并四个微阵列数据集，研究人员建立了早发性子痫前期的综合转录组特征。在调整细胞类型作为协变量后，鉴定出2600个差异表达基因。通路分析显示缺氧反应、血管生成调节等生物过程显著激活，而有氧呼吸等通路被抑制。

早发性子痫前期与胎盘植入的对比转录组分析：微阵列

在相同统计学阈值下，早发性子痫前期发现4903个差异表达基因，胎盘植入谱系发现416个差异表达基因。共享的120个基因在早发性子痫前期中主要富集于催化活性和蛋白质代谢过程，而在胎盘植入谱系中则下调对内源刺激的反应等通路。

早发性子痫前期与胎盘植入的对比转录组分析：单细胞

单细胞水平分析显示，蜕膜3型细胞拥有最多表达差异且负相关的基因。IGFBP6在早发性子痫前期蜕膜细胞中高表达，而在胎盘植入谱系中低表达。胶原蛋白基因（COL1A1、COL1A2、COL3A1）在早发性子痫前期中下调，在胎盘植入谱系中上调。

通路分析

蜕膜3型细胞和内皮细胞中共享基因的富集分析显示，这些基因参与调节正常蜕膜信号和内皮细胞迁移的关键通路，可能影响母胎界面的稳态平衡。

本研究首次通过系统生物学方法证明，早发性子痫前期和胎盘植入谱系代表生理胎盘形成过程的两个极端。研究发现不仅验证了已知的滋养细胞相关基因（如ANKRD37、SERPINA3、PEG10）的相反表达模式，更重要的是揭示了蜕膜细胞在胎盘疾病中的核心作用。

特别值得注意的是，研究发现IGFBP6在早发性子痫前期蜕膜细胞中高表达，而在胎盘植入谱系中低表达，这与近期另一项单细胞研究结果一致。同时，EGFL6在早发性子痫前期中全局下调，而在胎盘植入谱系中跨细胞类型上调，表明该基因可能在调节胎盘附着深度中发挥关键作用。

胶原蛋白基因的相反表达模式提示细胞外基质重塑在胎盘疾病中的重要性。在胎盘植入谱系中，蜕膜和肌层中过量的胶原蛋白可能削弱转化生长因子-β(TGF-β)的边界信号，促进滋养细胞过度浸润。

研究的局限性包括胎盘植入谱系数据集样本量较小，以及主要关注早发性疾病亚型。然而，这种比较转录组学方法为理解胎盘发育生物学提供了新范式，强调应超越传统的疾病分类，将胎盘相关疾病视为连续谱系。

未来研究方向包括利用新兴的单细胞数据集进一步探索蜕膜环境在病理胎盘形成中的作用，以及通过细胞共培养、类器官模型等功能实验验证计算预测的基因靶点。这些努力将最终促进胎盘疾病的新型诊断和治疗策略开发。