正电子发射断层扫描揭示弗里德赖希共济失调患者心肌葡萄糖摄取增加：代谢亚型与心脏预后的新见解

《Scientific Reports》：Positron emission tomography reveals increased myocardial glucose uptake in a subset of Friedreich ataxia patients

本研究针对弗里德赖希共济失调（FRDA）患者心血管预后差异的临床难题，通过正电子发射断层扫描（PET）技术开展心肌代谢底物利用研究。研究发现55%的FRDA患者（LVMi≥51 g/m2.7）存在显著心肌葡萄糖（18F-FDG）摄取增加和肌钙蛋白I（cTnI）渗漏，且小鼠心脏转录组显示糖酵解基因上调和线粒体能量产生相关基因下调。这项发表于《Scientific Reports》的研究首次在人体揭示FRDA心肌病的代谢异质性，为风险分层提供了新型生物标志物。

　　

在罕见病研究领域，弗里德赖希共济失调（Friedreich's Ataxia, FRDA）犹如一个复杂的医学谜题。这种由FXN基因突变导致frataxin蛋白缺乏的线粒体疾病，不仅侵蚀患者的神经系统，更在悄无声息中损害心脏功能。最令人困惑的是，为何有些患者在青少年时期就出现严重心肌病，而另一些患者却能维持相对稳定的心脏功能？这种临床差异使得医生难以预测哪些患者会在手术应激下发生心脏意外，也成为困扰FRDA诊疗的核心难题。

传统观点认为，FRDA心肌病主要表现为进行性左心室肥厚（LVH），但左心室射血分数（LVEF）往往保持正常。这种表象下的功能代偿机制一直未被阐明。印第安纳大学医学院的R. Mark Payne团队敏锐地注意到，心肌能量代谢异常可能是破解这一谜题的关键。正常心脏主要利用脂肪酸供能，而在病理状态下会转向葡萄糖代谢。这种代谢重编程是否在FRDA心肌病中发挥作用？为了回答这个问题，研究人员在《Scientific Reports》上发表了开创性研究。

研究人员采用多模态分子影像技术，对5名健康对照和11名FRDA参与者进行空腹心肌正电子发射断层扫描（PET），分别使用¹⁵O-H₂O测量心肌血流（MBF）、¹⁸F-FDG评估葡萄糖摄取速率、¹¹C-棕榈酸酯（PAL）检测脂肪酸利用。同时通过超声心动图精确评估心脏结构和功能，并检测血浆心脏生物标志物。为探索机制，团队还分析了心脏特异性FXN基因敲除（FXN MCK-KO）小鼠的心室组织转录组。这种从临床表型到分子机制的研究设计，为理解FRDA心肌代谢异常提供了完整证据链。

关键实验方法概述

研究纳入经基因确诊的11例FRDA患者和5名健康对照，通过超声心动图以左心室质量指数（LVMi）51 g/m^2.7为界将患者分为无重度肥厚组（Group I）和重度肥厚组（Group II）。采用动态PET扫描定量分析心肌底物代谢，通过静脉血样本测定心脏生物标志物。动物实验使用心脏特异性FXN基因敲除小鼠模型，在特定时间点获取心脏组织进行RNA测序和代谢组学分析。

基线特征与心脏表型分析

超声心动图分析清晰揭示了FRDA心肌病的异质性。Group II患者LVMi显著升高（60.38 g/m^2.7），而Group I患者（38.30 g/m^2.7）与健康对照（27.93 g/m^2.7）无统计学差异。更为重要的是，组织多普勒显示Group II患者收缩期二尖瓣环运动峰值速度（S'）和舒张早期二尖瓣环运动速度（e'）均显著降低，E/e'比值升高，表明存在明显的收缩和舒张功能障碍，尽管左心室射血分数保持正常。这种结构与功能解离的现象提示心肌肥厚背后隐藏着更深刻的代谢紊乱。

心肌代谢显像发现代谢亚型

PET显像结果令人震惊。FDG/PAL代谢比值在Group II患者中显著高于对照组和Group I，且73%的FRDA参与者存在心肌FDG摄取增加。进一步分析发现，葡萄糖摄取增加是代谢比值升高的主要驱动因素，而非脂肪酸利用减少。

相关性分析显示，FDG摄取速率与心脏功能参数密切相关。Group II患者同时存在FDG摄取增加和收缩（S'）舒张（e'）功能降低，且所有Group II患者均检测到心脏肌钙蛋白I（cTnI）渗漏，而对照组和Group I患者则无此现象。这表明严重心肌肥厚的FRDA患者存在持续的心肌损伤。

基因表达谱揭示代谢重编程机制

FXN MCK-KO小鼠心脏转录组分析为临床发现提供了机制解释。糖酵解通路中，胰岛素非依赖性葡萄糖转运蛋白Slc2a1（Glut1）和己糖激酶（Hk1、Hk2）表达上调，而丙酮酸脱氢酶激酶4（Pdk4）上调会抑制丙酮酸进入三羧酸循环（TCA），促进乳酸生成。与此一致，线粒体磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶2（Pck2）显著上调，可能将草酰乙酸转化为磷酸烯醇式丙酮酸输出线粒体，进一步削弱能量生产。代谢组学证实FRDA小鼠心脏乳酸水平显著升高，完整描绘了从葡萄糖摄取到糖酵解增强的代谢重编程图谱。

研究结论与临床意义

本研究首次在人体证实FRDA心肌病存在代谢异质性，55%的重度心肌肥厚患者呈现明显的葡萄糖代谢优势模式。这种代谢重编程与收缩舒张功能障碍、心肌损伤标志物升高密切相关，为解释FRDA患者心血管预后差异提供了新视角。

更重要的是，研究发现单纯FDG PET显像即可识别高风险患者，避免了使用研究专用的¹¹C-棕榈酸酯。这使得代谢分型策略具有临床转化潜力，特别是在评估手术风险时。结合小鼠模型发现的糖酵解基因上调和线粒体能量产生减少，本研究构建了从临床表型到分子机制的完整证据链，为FRDA心肌病的精准管理和治疗开发奠定了坚实基础。

研究的局限性包括样本量较小、PET定量分析的固有误差以及缺乏纵向数据。然而，这些发现无疑开辟了FRDA心脏评估的新途径，提示代谢成像可能成为识别高风险患者的重要工具，最终改善这种毁灭性疾病的临床管理。