糖尿病合并代谢相关脂肪肝与胃肠道癌症风险的全国性队列研究

《Scientific Reports》：Metabolic and alcohol-related steatotic liver disease and gastrointestinal cancer risk in diabetes

本刊推荐：为明确糖尿病（DM）人群中不同亚型脂肪肝（SLD）与胃肠道（GI）癌症风险的关系，研究人员基于韩国国民健康保险服务（NHIS）数据库，对2,616,828名糖尿病患者开展了一项全国性队列研究。结果显示，代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）显著增加胃、结直肠和胆道癌症风险（aHR分别为1.10、1.13、1.10），但降低食管癌风险（aHR 0.88）。脂肪肝指数（FLI）与胃肠道癌症风险呈正相关，尤其在非/轻度饮酒者中显著。本研究首次在糖尿病人群中系统阐明MASLD新分类与多部位胃肠道癌症的关联，为高危人群的癌症筛查提供重要依据。

　　

在全球范围内，糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）影响着超过4亿人，其中2型糖尿病（Type 2 Diabetes）的年增长率高达4.8%。糖尿病传统上被认为与胰腺癌、结直肠癌和肝癌风险增加相关，但近年来的流行病学分析表明，它也可能提高胃食管等其他胃肠道（Gastrointestinal Tract）癌症的患病风险。在这一高风险人群中，肝脏脂肪变性（Hepatic Steatosis）是一个尤为突出的共病。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）在2型糖尿病患者中的患病率可高达55%，其与糖尿病共享胰岛素抵抗（Insulin Resistance）和慢性炎症等病理生理基础，这些机制同样被认为是其他胃肠道恶性肿瘤的潜在驱动因素。

与此同时，饮酒已被证实是多种癌症（如口腔癌、结直肠癌、肝癌等）的风险因素。美国肝病研究协会（AASLD）近期对脂肪性肝病（Steatotic Liver Disease, SLD）进行了重新分类，强调代谢功能障碍和酒精摄入是关键风险因素，将NAFLD重新定义为代谢功能障碍相关脂肪肝病（Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），并依据酒精摄入量进一步细分亚型。然而，在这一新分类体系下，不同亚型的SLD与糖尿病患者的各类胃肠道癌症风险有何关联，目前尚缺乏大规模的研究证据。此前的研究多基于普通人群，且未采用最新的AASLD标准。因此，在一个大规模糖尿病队列中，利用新标准厘清MASLD、酒精相关SLD与五大胃肠道癌症（食管癌、胃癌、结直肠癌、胆道癌、胰腺癌）发病率的关系，具有重要的临床和公共卫生意义。

为了回答上述问题，研究人员开展了一项基于韩国国民健康保险服务（National Health Insurance Service, NHIS）健康筛查数据库的大型回顾性队列研究。研究纳入了2015年至2016年接受检查的2,616,828名2型糖尿病患者，并排除了已有特定癌症或其他类型肝病的患者。主要技术方法包括：利用全国性医保数据库构建大规模队列；采用脂肪肝指数（Fatty Liver Index, FLI）来评估肝脂肪变性的概率，并根据AASLD新标准对参与者进行SLD亚型分组；通过多变量Cox比例风险回归模型分析不同SLD亚型与特定胃肠道癌症风险之间的关联，并对酒精摄入量等进行分层分析。

结果

研究人群特征

研究人群的平均年龄为59.1±12.1岁，男性占60.6%，平均体重指数（BMI）为25.7±3.5 kg/m²。根据SLD状态，参与者被分为四组：组1（无脂肪变性，FLI<30，n=834,111）、组2（单纯MASLD，n=1,120,221）、组3（MASLD伴重度饮酒，MetALD，n=127,312）和组4（酒精性肝病伴代谢综合征，ALD，n=93,741）。各组在收入、吸烟饮酒状况、慢性肾病（CKD）、查尔森合并症指数（CCI）、糖尿病病程、胰岛素使用、BMI、血压、血脂及肝功能指标等方面均存在显著差异（p<0.0001）。

SLD亚型与胃肠道癌症风险

以组1为参照，组2（单纯MASLD）患者发生胃癌、结直肠癌和胆道癌的风险显著升高（调整后风险比[aHR]及95%置信区间[CI]分别为：胃癌1.10[1.06-1.13]，结直肠癌1.13[1.10-1.16]，胆道癌1.10[1.05-1.16]），而食管癌风险则有所降低（aHR 0.88[0.79-0.97]）。从组2到组4，所有类型胃肠道癌症的风险总体上呈现增加趋势（趋势p值<0.0001）。引入3年滞后期（lag period）的敏感性分析结果与此一致。

肝脂肪变性概率与胃肠道癌症风险

根据FLI评分将参与者分为无脂肪变性（NS, FLI<30）、不确定脂肪变性（IS, FLI 30-60）和很可能脂肪变性（PS, FLI>60）三组。多变量Cox回归分析显示，除食管癌外，其余四种胃肠道癌症的风险均与肝脂肪变性概率呈正相关。与NS组相比，IS和PS组的风险比逐步增加（例如，胃癌：IS组aHR 1.09，PS组aHR 1.16；结直肠癌：IS组1.12，PS组1.22；胆道癌：IS组1.06，PS组1.23；胰腺癌：IS组1.02，PS组1.08），所有趋势p值均<0.05。引入3年滞后期后，这种相关性依然存在。

脂肪变性、饮酒与癌症风险的联合分析

FLI评分与酒精消费量之间存在显著相关性（r=0.262, p<0.001）。肝脂肪变性与胃肠道癌症风险的正相关性在非饮酒者和轻度饮酒者中尤为明显。在非饮酒者中，除食管癌外，其余四种癌症的风险均随脂肪变性概率增加而上升（趋势p值<0.001）。在轻度饮酒者中，这种趋势在胃癌、结直肠癌和胆道癌中仍然显著。值得注意的是，在重度饮酒者（酒精性）中，食管癌风险与肝脂肪变性概率呈负相关（NS、IS、PS组的aHR分别为7.03, 5.45, 4.27；趋势p=0.0215）。另一方面，酒精消费量与所有胃肠道癌症风险呈正相关，且在食管癌、胃癌和结直肠癌中观察到显著的剂量反应关系。FLI评分与酒精摄入量在结直肠癌和胆道癌的发生中存在显著的交互作用（交互作用p值分别为0.0005和0.0058）。

讨论与结论

本研究首次在糖尿病人群中全面探讨了依据AASLD新标准定义的SLD亚型与多种胃肠道恶性肿瘤风险之间的关联。主要发现是，MASLD与胃癌、结直肠癌和胆道癌风险升高相关，但与食管癌风险降低相关。更高的肝脂肪变性概率（通过FLI评估）与除食管癌外的胃肠道癌症风险增加有关，尤其是在酒精摄入量较低的人群中。总体而言，酒精消费量与所有胃肠道癌症风险存在剂量依赖性的正相关关系，尤其是在食管鳞状细胞癌（ESCC）和结直肠癌中。

MASLD增加胃肠道癌症风险的潜在机制可能与肥胖相关的激素和代谢紊乱有关。脂肪堆积导致胰岛素抵抗，进而引发全身性慢性炎症和细胞因子激活，与胃肠道癌症相关的脂肪因子和促炎细胞因子（如瘦素、脂联素、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α等）可能在这些系统性改变中起作用。

食管癌风险在MASLD患者中反而降低，这可能与韩国人群食管癌以食管鳞状细胞癌（ESCC）为主（占96.9%），而ESCC与BMI呈负相关有关。这种负相关可能受吸烟等残留混杂因素影响，或与糖尿病患者常用药物二甲双胍的抗肿瘤血管作用、增强CD8+淋巴细胞免疫调节、激活AMPK（5‘-腺苷一磷酸激活蛋白激酶）和抑制mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路有关。

在亚组分析中，肝脂肪变性与胃肠道癌症风险的正相关性在非饮酒者和轻度饮酒者中更强，而在重度饮酒者中不明显，提示在评估各胃肠道器官的癌症风险时，可能需要根据酒精消费情况不同地评估肝脂肪变性的严重程度，总体酒精摄入量在癌症发生中可能比脂肪变性概率扮演更重要的角色。

研究的局限性包括自我报告酒精摄入量可能存在偏差，癌症诊断基于ICD-10编码缺乏病理或分期细节，以及研究结果基于单一韩国队列，需要其他种族队列进行外部验证。然而，韩国国民健康保险系统对癌症诊断的严格审核以及该国ESCC的高占比在一定程度上增强了结果的可靠性。

综上所述，本研究强调在糖尿病、代谢综合征或脂肪性肝病患者中，需要仔细评估其发生胃肠道癌症的潜在风险。对于不饮酒或轻度饮酒的糖尿病患者，肝脂肪变性的概率可以作为胃肠道癌症风险的一个预测指标。尽管并发MASLD降低了食管癌的发病率，但这种关系的完整阐明仍需进一步研究。这些发现为高危人群的分层管理和癌症筛查策略提供了重要的流行病学依据。