TDP-43 PET示踪剂：推动TDP-43蛋白病精准诊断的生物标志物新突破

《Nature Communications》：The potential of TDP-43 PET ligands for a biological diagnosis of TDP-43 proteinopathies

本文针对TDP-43蛋白病缺乏特异性生物标志物的临床难题，系统评估了两种新型PET示踪剂（ACI-19278和ACI-19626）在人类组织、动物模型及非人灵长类中的结合特性。研究通过放射自显影、饱和结合实验等技术证实了候选化合物对病理TDP-43聚集体的高亲和力与选择性，且不与Aβ、tau或α-突触核蛋白发生交叉反应。非人灵长类药代动力学数据显示ACI-19626具有更优的信噪比与脑清除速率，目前已进入首次人体临床试验（NCT06891716）。该研究为TDP-43蛋白病的活体诊断及靶向治疗试验提供了关键工具，推动神经退行性疾病生物定义范式的完善。

　　

TDP-43蛋白病：亟待突破的诊断困境

在神经退行性疾病研究领域，TDP-43蛋白病是一组高度异质性的年龄相关疾病，包括以认知障碍为主的额颞叶变性（FTLD-TDP）和边缘系统为主年龄相关TDP-43脑病（LATE-NC），以及以运动障碍为特征的肌萎缩侧索硬化（ALS）。这些疾病共同的特征是神经元内TDP-43蛋白的异常聚集和核内TDP-43的缺失。然而，目前临床上缺乏特异性生物标志物，导致诊断严重依赖尸检确认。患者常因症状隐匿、与其他蛋白病（如tau蛋白病、阿尔茨海默病）重叠而难以早期鉴别，尤其在与阿尔茨海默病神经病理改变（ADNC）共存的LATE-NC病例中诊断不确定性更高。这种诊断延迟极大阻碍了靶向TDP-43机制的治疗策略开发。

多维度验证TDP-43特异性PET示踪剂

为突破这一瓶颈，Vokali团队通过多学科方法筛选出两种脑渗透性小分子化合物ACI-19278和ACI-19626，并系统评估其结合特性。研究利用来自FTLD-TDP亚型A、B、C及LATE-NC+AD患者的额叶/颞叶皮层组织进行放射自显影实验，发现两种化合物在FTLD-TDP A、B和LATE-NC+AD组织中存在可置换结合，且结合强度与TDP-43包涵体密度呈正相关。值得注意的是，尽管FTLD-TDP C亚型有大量TDP-43包涵体，却未观察到显著结合，提示其独特的TDP-43/ANXA11共纤维结构可能影响探针结合效率。

饱和结合实验进一步验证了化合物对病理TDP-43的高亲和力，且不与健康脑组织中的可溶性TDP-43结合。表面等离子共振实验和细胞剪接功能模型证实化合物不影响TDP-43的生理功能。特异性测试显示，候选化合物不与Aβ斑块、神经原纤维缠结或α-突触核蛋白富集提取物反应，且在混合病理组织中对TDP-43包涵体表现出选择性结合。

药代动力学优化与临床转化前景

在非人灵长类动物中，氟-18标记的示踪剂显示出良好的脑摄取和清除特性。其中ACI-19626表现出更优的性能：无白质非特异性结合、较低亲脂性和更均匀的脑分布，预示其在人体中可能具有更高信噪比和快速动力学特征。基于这些数据，ACI-19626已进入首次人体临床试验（NCT06891716）。

技术方法概要

研究采用放射自显影分析人脑组织切片中示踪剂与TDP-43包涵体的结合分布；通过饱和结合实验和放射性结合测定量化结合亲和力；利用表面等离子共振技术评估化合物与脑提取物的相互作用；在非人灵长类模型中开展动态PET扫描评估药代动力学特性。所有实验均使用尸检确诊的FTLD-TDP、ALS、LATE-NC及对照组织样本。

研究结论与展望

本研究表明ACI-19278和ACI-19626有望成为TDP-43蛋白病的特异性PET示踪剂，但其结合效率受TDP-43病理亚型异质性影响。未来需在更多遗传和病理亚型中验证其普适性，并关注疾病晚期神经元丢失导致的包涵体稀疏化对检测灵敏度的影响。成功开发TDP-43 PET成像将实现活体生物诊断，优化临床试验设计，推动神经退行性疾病精准医疗进程。