综述：黑孜然种子（Nigella sativa L.）次生代谢物作为慢性疾病治疗剂的潜力

《Drug Design, Development and Therapy》：Potential of Secondary Metabolite Compounds of Black Cumin Seeds (Nigella sativa L.) as Therapeutic Agents for Chronic Diseases

本综述系统梳理了黑孜然（Nigella sativa）种子提取物、油脂及其活性成分（如百里香醌TQ）在抗糖尿病（如调节PI3K/AKT通路、抑制α-葡萄糖苷酶）、抗癌（如诱导细胞凋亡、G1期阻滞）、抗炎、抗氧化（如提升SOD、CAT活性）及免疫调节等方面的药理活性，为开发天然慢性疾病（如T2DM、癌症）治疗剂提供了坚实的科学依据。

　　

黑孜然（Nigella sativa），这种原产于亚非地区的小小黑色种子，在传统医学中已有悠久应用历史。现代科学研究正逐步揭示其作为慢性疾病天然治疗剂的巨大潜力。这篇综述旨在全面介绍黑孜然种子生物活性成分在对抗慢性疾病方面的最新研究进展。

精选慢性疾病

在全球范围内，糖尿病和癌症等慢性疾病对公共卫生构成了重大威胁。糖尿病主要分为1型（自身免疫性胰岛β细胞破坏）和2型（胰岛素抵抗伴β细胞功能障碍），两者均需要长期管理。癌症则与多种分子机制异常有关，近年来研究发现环状RNA（circRNA）的失调在癌症发生发展中扮演重要角色。此外，免疫相关疾病也与分子水平的转录异常密切相关。

慢性疾病治疗常面临并发症和耐药性

当前的主流治疗方法，如胰岛素疗法和新型药物替尔泊肽（Tirzepatide），虽然有效，但往往伴随着低血糖风险、治疗依赖性以及药物分子量大难以制备等问题。相比之下，来自天然产物的抗氧化剂，如黄酮类和酚类化合物，因其能够稳定自由基、减少氧化应激且副作用较小而备受关注。

黑孜然的生物活性

黑孜然的提取物、油脂和分离化合物展现出广泛的药理特性，其生物活性总结如下。

抗菌

黑孜然的乙醇提取物和水提取物对多种临床分离的细菌和真菌（如肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、白色念珠菌等）均表现出抑制效果。体内研究表明，其种子提取物治疗新生儿脓疱性皮肤感染的效果与标准药物莫匹罗星相当。其精油在感染小鼠模型中甚至能实现100%的细菌抑制率。作用机制包括抑制细菌L-蛋氨酸-γ-裂解酶活性，从而减少恶臭物质产生。

抗氧化

通过DPPH和FRAP等多种体外抗氧化实验证实，黑孜然种子油具有显著的自由基清除能力。在动物模型中，它能够降低丙二醛（MDA）和氧化型谷胱甘肽（GSSG）水平，提升总抗氧化能力（T-AOC）。基于黑孜然合成的银纳米颗粒（AgNPs）也显示出强大的剂量依赖性抗氧化活性。

抗癌

黑孜然种子油对MCF7和A325乳腺癌细胞系显示出浓度依赖性的细胞毒性，其活性成分百里香醌（Thymoquinone, TQ）能诱导COS31细胞凋亡并引发G1期细胞周期阻滞。此外，提取物还能下调乳腺癌细胞中核因子κB（NF-κB）及其抑制因子激酶（IKK）亚基的mRNA表达，提示其抗炎作用机制。对胃癌（AGS）和胰腺癌（PANC-1）细胞系以及大鼠神经胶质瘤C6细胞系也观察到细胞增殖抑制效果。

抗糖尿病

在II型糖尿病小鼠模型中，黑孜然种子粉末（NSSP）能显著改善空腹血糖（FBG）、糖化血清蛋白（GSP）、血脂水平，并提升胰岛素（INS）水平和抗氧化酶活性，其作用与调节PI3K/AKT信号通路和改善肠道菌群有关。临床研究显示，给血液透析的糖尿病患者补充黑孜然油可改善氧化应激和代谢参数。其提取物还能抑制α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶活性，并促进离体胰岛分泌胰岛素。

抗病毒

一项针对轻度COVID-19患者的临床试验表明，黑孜然油（NSO）治疗组康复率更高，病程更短。其提取物对小反刍兽疫病毒（PPRV）和肝炎病毒也显示出抑制活性，其中己烷提取物对HCV RNA解旋酶活性的抑制率可达64.45%。

抗炎

在LPS刺激的RAW264.7巨噬细胞中，黑孜然提取物能浓度依赖性地抑制诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的释放。在角叉菜胶诱导的大鼠足爪水肿模型中，提取物能显著减轻肿胀。其油剂在人类红细胞（HRBC）膜稳定实验中表现出与双氯芬酸钠相当的抗炎效果。

抗肥胖与抗甲状腺功能减退

在高脂饮食（HFD）诱导的肥胖大鼠模型中，黑孜然能改善血脂异常、减轻体重并保护肝脏免受损伤。在甲巯咪唑诱导的甲状腺功能减退模型中，黑孜然水提取物和油均能降低促甲状腺激素（TSH）水平，并提高游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平，显示出改善甲状腺功能的潜力。

免疫系统

体外研究表明，黑孜然的不同组分能下调THP-1单核细胞中iNOS、COX-2、NF-κB等促炎因子的基因表达，同时上调抗炎细胞因子IL-10。一项临床试验发现，摄入1克黑孜然可显著提高淋巴细胞、CD3⁺和CD4⁺ T细胞计数，显示出免疫增强作用。

保护作用

黑孜然油（NSO）展现出对多种毒性物质（如砷酸钠、双酚A）所致器官损伤的保护作用，能改善肠道、肝脏的功能指标和组织结构。在神经炎症模型中，NSO能抑制小胶质细胞产生促炎因子，促进其向抗炎的M2表型极化。临床研究还证实，其对2型糖尿病患者具有心血管保护作用，能改善血脂、血糖并减少系统性炎症。

黑孜然在口腔健康中的应用

黑孜然对牙周致病菌（如牙龈卟啉单胞菌、中间普雷沃菌）具有抗菌活性。含有黑孜然的牙膏和漱口水能减轻牙龈炎和牙周炎的临床症状，减少炎症细胞浸润，促进软组织愈合，其效果甚至优于某些传统药物（如丁香油酚、氢氧化钙）。

化学化合物

黑孜然的生物活性归因于其丰富的次生代谢产物，主要包括：

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  酚类化合物：如没食子酸、绿原酸、咖啡酸等，具有抗氧化活性。
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  黄酮类化合物：如槲皮素、山奈酚、木犀草素等及其糖苷衍生物（如芦丁）。某些黄酮苷显示出α-葡萄糖苷酶抑制和抗氧化活性。
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  生物碱：如黑孜然碱（Nigellidine）、黑孜辛（Nigellicine）等，其中黑孜然碱在计算机模拟和体外实验中显示出抗病毒潜力。
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  萜类化合物：这是黑孜然最重要的活性成分来源之一，包括三萜皂苷（如α-常春藤素α-Hederin）和挥发油成分。其中最著名的是百里香醌（Thymoquinone, TQ），它具有抗癌、抗菌等多种药理作用。其他单萜类化合物如香芹芥酚（Carvacrol）、对伞花烃（p-Cymene）等也贡献了抗氧化等活性。
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  脂肪酸及其他化合物：黑孜然油富含不饱和脂肪酸，如亚油酸和油酸，它们也具有一定的抗菌活性。此外，还含有甾醇（如β-谷甾醇）等成分。

结论

综上所述，黑孜然种子及其活性成分（尤其是百里香醌TQ）在防治糖尿病、癌症、炎症性疾病等多种慢性疾病方面展现出广阔前景。其作用机制多样，包括调节关键信号通路（如PI3K/AKT、NF-κB）、抗氧化、抗炎、免疫调节等。由于其来源天然、化学结构相对简单，黑孜然及其活性成分是开发新型慢性病治疗药物，特别是克服耐药性问题的极具价值的候选资源。