槲皮素衍生的微生物代谢物DOPAC通过NRF2介导的线粒体自噬作用增强CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫功能

DOPAC通过调控NRF2/KEAP1通路促进CD8+ T细胞mitophagy增强肿瘤免疫治疗效果，并与免疫检查点抑制剂协同抑制肿瘤生长。

　　

亮点

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DOPAC（一种微生物来源的槲皮素代谢物）通过CD8⁺ T细胞抑制肿瘤生长

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DOPAC通过促进线粒体自噬增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性

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DOPAC通过阻止KEAP1介导的NRF2降解来促进线粒体自噬

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DOPAC与免疫检查点阻断联合使用可进一步抑制肿瘤生长

总结

槲皮素是一种膳食中的黄酮醇，在癌症预防方面显示出潜力，尽管其对肿瘤微环境中免疫系统的影响尚未完全明了。在本研究中，我们发现3,4-二羟基苯乙酸（DOPAC）——一种槲皮素的微生物代谢物——在CD8⁺ T细胞依赖的机制下发挥着关键的抗肿瘤作用。具体而言，DOPAC直接与Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（KEAP1）结合，干扰其与核因子红系2相关因子2（NRF2）的相互作用，从而阻止KEAP1对CD8⁺ T细胞中NRF2的降解。NRF2水平的升高会促进B细胞淋巴瘤2相互作用蛋白3的表达，进而增强线粒体自噬和线粒体功能，提高CD8⁺ T细胞在肿瘤微环境中的存活能力。此外，DOPAC与免疫检查点阻断联合使用可进一步抑制肿瘤生长。我们的研究结果强调了膳食营养素的微生物代谢物在调节抗肿瘤免疫反应中的作用，表明DOPAC具有成为癌症免疫疗法候选物质的前景。

图形摘要