巨噬细胞衍生的外泌体BMPR2在急性肺损伤中调节肺泡上皮修复及细胞间相互作用

《Journal of Inflammation Research》：Macrophage-Derived Exosomal BMPR2 Mediates Alveolar Epithelial Repair and Cellular Crosstalk in Acute Lung Injury

外泌体BMPR2通过激活TGF-β信号通路促进爆破性急性肺损伤修复。研究建立体外模型模拟爆炸损伤，发现巨噬细胞来源的外泌体携带BMPR2蛋白，能增强肺上皮细胞存活、抑制凋亡并诱导Ⅱ型向Ⅰ型上皮细胞转分化，机制涉及BMPR1B-SMAD1-ID1轴。该发现为ALI治疗提供新靶点。

　　急性肺损伤（ALI）与急性呼吸窘迫综合征（ARDS）仍然是重症患者中导致发病率和死亡率的主要原因之一，目前针对该病症的治疗手段仍较为有限。尽管已有研究表明，巨噬细胞来源的外泌体在组织修复过程中扮演着重要的细胞间通讯媒介角色，但其在ALI中的具体分子机制仍不完全明确。本研究旨在探讨巨噬细胞来源的含有骨形态发生蛋白受体2（BMPR2）的外泌体在促进爆震诱导性急性肺损伤（BLI）修复中的作用。

为了深入了解巨噬细胞来源的外泌体如何影响肺泡上皮细胞的功能，研究团队构建了一种体外爆震损伤模型，采用MEL-12肺泡上皮细胞和J774A.1小鼠巨噬细胞进行实验。通过超速离心法分离巨噬细胞来源的外泌体，并使用多种实验方法评估其对细胞修复机制的影响，包括细胞热移位分析（CETSA）、Western印迹和免疫荧光技术。这些实验方法帮助研究者深入了解外泌体对肺泡上皮细胞的保护作用，以及其在组织修复中的潜在机制。

研究发现，巨噬细胞来源的外泌体具有显著的促进作用，能够提高肺泡上皮细胞的存活率，减少细胞凋亡，并促进细胞增殖。通过蛋白质组学分析，研究者识别出BMPR2是外泌体的主要效应蛋白，其LG得分高达5.182，表明其在细胞间信号传递中具有重要作用。分子对接研究表明，BMPR2能够与BMPR1B稳定结合，这种相互作用可能在肺泡上皮细胞的修复过程中发挥关键作用。

功能性实验进一步揭示，外泌体能够通过激活TGF-β信号通路中的BMPR1B-SMAD1-ID1轴，促进肺泡II型细胞（AT2）向I型细胞（AT1）的转化，从而推动肺泡上皮的修复和再生。这一发现为BLI的治疗提供了新的思路，即利用巨噬细胞来源的外泌体作为细胞间通讯的媒介，以实现对肺组织的修复。

本研究还通过多种实验方法验证了外泌体的摄取和作用机制。荧光标记技术显示，J774A.1巨噬细胞来源的外泌体能够被MLE-12肺泡上皮细胞高效摄取，形成稳定的细胞间信号传递。同时，通过Western印迹和免疫组织化学分析，研究团队确认了BMPR2和BMPR1B在不同温度条件下的表达变化，进一步揭示了它们在热应激下的稳定性差异。

此外，研究还发现，巨噬细胞来源的外泌体能够通过TGF-β信号通路显著抑制炎症因子如IL-1β和IL-6的表达，这表明外泌体在减轻炎症反应和促进组织修复方面具有潜在的治疗价值。尽管体外实验结果具有一定的参考意义，但研究者也明确指出，这些发现需要在动物模型中进一步验证，以评估其在体内的生理相关性和潜在的毒副作用。

本研究不仅为BLI的治疗提供了新的视角，还强调了外泌体作为细胞间通讯媒介的重要性。通过系统性地分析巨噬细胞来源的外泌体在肺泡上皮修复中的作用，研究团队揭示了BMPR2在这一过程中的关键角色。未来的研究应进一步探索外泌体在体内环境中的代谢动力学和安全性，同时结合动物实验以验证其在实际临床应用中的有效性。此外，深入研究外泌体的分子组成和信号通路的复杂性，将有助于开发更有效的治疗策略，为ALI的治疗开辟新的方向。