综述：TGFβ信号通路在结缔组织疾病中的作用：从生物学到临床应用

《Journal of Inflammation Research》：The Function of the TGFβ Signaling Pathway in Connective Tissue Diseases: From Biology to Clinical Application

本综述系统阐述了转化生长因子-β（TGFβ）信号通路在系统性硬化症（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）及干燥综合征（SS）等结缔组织病（CTDs）纤维化及免疫失调中的核心作用，并评述了靶向TGFβ的小分子抑制剂、生物制剂、核酸药物及天然产物等治疗策略的进展与挑战，为开发精准个体化疗法提供了重要见解。

　　

TGFβ信号通路：结缔组织疾病的纤维化与免疫失调的核心驱动力

结缔组织疾病（CTDs）是一组以慢性炎症、免疫系统功能紊乱和组织纤维化为特征的全身性自身免疫性疾病，常见类型包括系统性硬化症（SSc）、系统性红斑狼疮（SLE）、类风湿关节炎（RA）和干燥综合征（SS）。转化生长因子-β（TGFβ）信号通路作为一把“双刃剑”，在CTDs的病理进程中扮演着核心角色。在生理状态下，它维护组织稳态和免疫耐受；而在病理状态下，其过度激活则驱动病理性纤维化、慢性炎症和免疫逃逸。

TGFβ调控CTDs纤维化进程的分子机制

TGFβ介导的纤维化过程是CTDs病理的核心。该过程涉及成纤维细胞活化、细胞外基质（ECM）重塑及相关分子通路的调控。

TGFβ促进成纤维细胞活化

成纤维细胞是纤维化过程的关键效应细胞。在TGFβ刺激下，成纤维细胞分化为具有收缩特性和强大ECM合成能力的肌成纤维细胞。单细胞测序技术揭示，成纤维细胞并非均质群体，其中某些亚群（如肌成纤维细胞前体细胞）对TGFβ尤为敏感。在SSc中，TGFβ通过激活Smad2/3和MAPK通路，促进成纤维细胞亚群向肌成纤维细胞分化。这些活化的细胞高表达α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA），并大量分泌I型胶原（COL1A1）、III型胶原（COL3A1）和纤连蛋白（FN1）等ECM成分。此外，TGFβ还能通过调节DNA甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传变化，稳定成纤维细胞的纤维化表型。

TGFβ参与ECM重塑与胶原交联

ECM过度沉积是纤维化的标志。TGFβ不仅上调COL1A1、COL3A1等ECM合成基因的表达，还通过调节基质金属蛋白酶（MMPs）及其抑制剂（TIMPs）的平衡来抑制ECM降解。胶原交联是ECM重塑的关键环节，由赖氨酰氧化酶（LOX）及其同源酶（LOXL1-4）介导。TGFβ通过上调LOX/LOXL酶的表达，促进胶原纤维交联，从而增强ECM的机械强度和抗降解能力。在SSc和特发性肺纤维化（IPF）患者组织中，LOX/LOXL表达显著升高，与组织硬化和疾病严重程度正相关。

TGFβ启动纤维化信号通路级联反应

TGFβ驱动的纤维化依赖于经典Smad通路和非Smad通路的协同作用。在经典Smad通路中，TGFβ与受体TGFβR1/2结合后，磷酸化Smad2/3并与Smad4形成复合物入核，调控COL1A1、α-SMA等促纤维化基因的表达。其中，Smad3的过度活化加剧纤维化，而Smad7作为负反馈调节因子，其在CTDs中的表达常被抑制。非Smad通路，如MAPK、PI3K/Akt、TAK1-JNK等，也广泛参与调控。例如，在RA中，TGFβ通过TAK1-JNK轴促进滑膜成纤维细胞增殖和炎症因子释放；在SLE中，PI3K/Akt通路调节B细胞分化和自身抗体产生。TGFβ信号还与Wnt/β-连环蛋白、Notch等通路相互作用，形成复杂的调控网络，共同加剧纤维化进程。

TGFβ与CTDs免疫微环境的相互作用

TGFβ不仅是纤维化的核心驱动因子，也是免疫细胞分化、活化及功能调控的关键调节者。

TGFβ调节Th17/Treg平衡

在生理状态下，TGFβ通过激活Smad2/3通路诱导Foxp3表达，促进调节性T细胞（Treg）分化，维持免疫耐受。然而，在CTDs中，TGFβ信号功能失调导致Treg细胞数量和功能受损，同时与白细胞介素-6（IL-6）协同促进辅助性T细胞17（Th17）分化，加剧自身免疫反应。在SLE患者中，Treg细胞比例降低而Th17细胞比例升高，且与疾病活动度相关。在RA中，TGFβ同样通过扰乱Th17/Treg平衡，参与滑膜炎症和关节破坏。

TGFβ在巨噬细胞调控中的作用：M2型极化的促纤维化角色

巨噬细胞的M2型极化在纤维化中起关键作用。TGFβ通过激活Smad2/3和PI3K/Akt通路，促进巨噬细胞向M2型极化。M2型巨噬细胞分泌TGFβ、IL-10和血小板衍生生长因子（PDGF）等促纤维化因子，进一步刺激成纤维细胞活化和ECM沉积。在SSc和IPF中，M2型巨噬细胞比例显著升高，与纤维化严重程度正相关。

TGFβ调节B细胞：自身抗体产生与病理

TGFβ参与调节B细胞分化和功能。生理状态下，它促进调节性B细胞（Breg）分化，抑制自身免疫。但在CTDs中，TGFβ信号功能缺陷导致Breg细胞减少和功能受损，进而促进自身抗体（如SSc中的抗Scl-70抗体）过度产生。这些自身抗体形成免疫复合物，激活补体系统，引发组织损伤，加剧疾病进程。

靶向TGFβ的药物研究进展

随着对TGFβ通路机制的深入理解，多种靶向治疗策略已进入研发阶段。

小分子激酶抑制剂

如Galunisertib和Vactosertib，可口服给药，通过高选择性抑制TβR1的ATP结合位点，阻断Smad2/3信号通路活化，有效下调COL1A1、α-SMA等促纤维化基因表达。它们在SSc和IPF的临床前模型及早期临床试验中显示出抗纤维化潜力。

生物制剂：抗体与融合蛋白

Fresolimumab（GC1008）是一种泛TGFβ中和抗体，可同时抑制TGFβ1、2、3的活性，但因其广泛的抑制作用可能引发免疫抑制和肿瘤发生风险，应用受限。Pamrevlumab（FG-3019）是特异性靶向TGFβ2的单克隆抗体，在IPF等相关纤维化疾病的临床试验中显示出良好的安全性和抗纤维化效果。SRK-181是一种TGFβ1特异性陷阱蛋白，能阻断TGFβ1与受体的相互作用，临床前研究显示其具有显著抗纤维化作用且副作用风险较低。

核酸药物与基因编辑

小干扰RNA（siRNA）技术（如LNP-siTGFβR1）可通过RNA干扰（RNAi）机制特异性沉默TGFβR1等靶基因表达。CRISPR/Cas9基因编辑技术则可对Smad3、TGFβR1等关键分子进行精准敲除，在临床前模型中成功缓解纤维化。

天然产物

雷公藤甲素、丹参酮IIA等中药单体，以及复方中药（如血府逐瘀汤），通过多靶点、多途径作用机制调控TGFβ/Smad等信号通路，展现抗纤维化和免疫调节潜力。纳米技术的结合（如纳米载体包裹的姜黄素）进一步提高了天然产物的生物利用度和靶向性。

TGFβ抑制剂在特定CTDs中的应用与挑战

在不同CTDs中，TGFβ抑制剂的应用策略和挑战各有侧重。

系统性硬化症（SSc）

TGFβ信号通路过度活化是SSc纤维化的核心驱动机制。Pamrevlumab在SSc小鼠模型中显示出减轻皮肤纤维化的作用。联合治疗（如TGFβ抑制剂与霉酚酸酯联用）是治疗SSc相关间质性肺病（SSc-ILD）的潜在策略。针对血管并发症，TGFβ信号也参与其中，但相关临床研究结果尚不一致。

系统性红斑狼疮（SLE）

TGFβ在SLE中具有双重角色。泛TGFβ中和抗体Fresolimumab的II期临床试验显示，其能降低患者血清抗双链DNA（dsDNA）抗体滴度，改善疾病活动指数（SLEDAI），并通过重建Treg功能发挥免疫调节作用。在狼疮性肾炎（LN）中，Smad3抑制剂SIS3或TGFβR1小分子抑制剂（如LY3200882）能减轻肾纤维化和蛋白尿。

类风湿关节炎（RA）

在RA中，TGFβ通过激活滑膜成纤维细胞（FLS）和破骨细胞，驱动滑膜增生和骨侵蚀。Galunisertib的局部关节内注射在临床前模型中显著抑制滑膜增生和骨侵蚀。对于RA相关间质性肺病（RA-ILD）等关节外纤维化并发症，口服Vactosertib等TGFβR1抑制剂也显示出治疗潜力。

干燥综合征（SS）

TGFβ信号异常活化导致SS患者唾液腺纤维化和功能丧失。临床前研究中，Smad3抑制剂SIS3或TGFβ1中和抗体（1D11）能减轻唾液腺纤维化，恢复唾液流率。Galunisertib局部注射或AVID200（TGFβ1/3陷阱蛋白）全身给药的早期临床试验正在探索其疗效。

间质性肺病（ILD）

ILD是SSc、RA等多种CTDs的常见严重并发症。TGFβ驱动的肺成纤维细胞活化和ECM重塑是共同核心机制。采用TGFβR1抑制剂干粉吸入剂（如PRM-151）进行局部吸入治疗，可提高肺内药物浓度，减少全身暴露，早期临床试验显示出改善肺功能的潜力。

未来挑战与方向

TGFβ靶向治疗的主要挑战在于其生理功能的双重性，长期抑制可能干扰组织修复和免疫稳态。未来研究需聚焦于：开发更具选择性的抑制剂（如亚型特异性抗体）；利用精准分层治疗筛选优势人群；创新药物递送系统（如纳米技术、局部给药）以提高靶向性和减少副作用；以及优化联合治疗策略（如与抗纤维化药、抗炎药联用）。通过整合传统中药与现代生物技术，有望为CTDs患者提供更全面、高效的治疗方案。

总结而言，TGFβ信号通路是CTDs病理进程中至关重要的枢纽，针对该通路的干预策略虽充满挑战，但已展现出广阔的临床应用前景。未来的突破将依赖于对通路生物学更精细的理解和治疗策略的更精准设计。