新药可使衰老心脏“恢复弹性”，为最常见的心力衰竭带来希望

　　

一种新的实验疗法有助于恢复僵硬性心力衰竭模型中的心脏灵活性。

马克斯·德尔布吕克中心的迈克尔·戈特哈特和他的同事正在与美国研究人员合作，开发一种用于治疗一种广泛存在的心??力衰竭的新药，这种心力衰竭会限制心脏正常充血的能力。他们发表在《心血管研究》杂志上的最新研究表明，这种实验性治疗方法可以增强小鼠模型的心脏功能，该模型旨在反映人类的心脏状况。

随着年龄的增长，人们的肌肉（包括心肌）自然会变得缺乏弹性。这种弹性的丧失会导致某种形式的心力衰竭，心脏虽然仍然能够有效地泵血，但会变得过于僵硬，无法在两次跳动之间完全放松和补充能量。

柏林马克斯德尔布吕克中心转化心脏病学和功能基因组学实验室组长迈克尔·戈特哈特教授表示：“目前还没有有效的药物可以降低这种心力衰竭（射血分数保留的心力衰竭，或 HFpEF）的死亡率。”

戈特哈特花了十多年的时间研究 HFpEF 的分子根源并探索逆转其造成的损害的方法。

在他们最近的出版物中，他和长期合作者、图森亚利桑那大学医学院的 Henk Granzier 教授描述了他们的新化合物 RBM20-ASO 如何增加心肌的灵活性并改善小鼠模型中的血液充盈，该模型与人类 HFpEF 的复杂性质非常相似。

“经过 RBM20-ASO 治疗后，小鼠的心脏明显更加顺从，收缩后能够扩张并充满血液，”Gotthardt 解释道。

蛋白质肌联蛋白的弹性形式

“大多数HFpEF患者都伴有肥胖、高血压、血脂升高或高血糖等并发症，”该研究的第一作者、现领导密苏里大学哥伦比亚分校研究团队的梅·梅萨瓦辛博士说道。“为了更好地模拟人类疾病，我们首次在不仅患有HFpEF，还患有这些并发症的小鼠身上测试了这种药物。”

这种药物是一种反义寡核苷酸（ASO），一种短的单链核酸分子，旨在减少剪接调节因子RBM20的数量，从而降低其活性。RBM20在决定心肌细胞产生巨型肌联蛋白（titin）的弹性或硬度方面起着关键作用，而肌联蛋白在心肌中起着分子弹簧的作用。

Gotthardt 及其同事此前已证明，RBM20-ASO 促使心脏细胞表达更多的弹性肌联蛋白变体——类似于在非常年轻的心脏中看到的变体——从而完全逆转了该疾病遗传动物模型中的 HFpEF 样症状。

无需高剂量

“本研究还旨在确定最佳药物剂量，以最大程度地减少副作用，包括免疫系统紊乱，”Methawasin 说道。研究团队发现，将 RBM20 水平降低约一半，足以改善心脏的舒张功能（即充血能力），而不会损害其泵血强度或收缩功能。

“我们的治疗显著降低了左心室僵硬程度和??心肌异常增厚，即使在存在持续性合并症的情况下也是如此，”Gotthardt补充道。此外，接受治疗的动物的副作用也较为温和。研究人员认为，他们可以通过延长给药间隔来进一步降低这些副作用——他们计划在未来的研究中测试这种方法。

“我们的结果表明，使用 ASO 来调节 RBM20 蛋白水平可能是 HFpEF 的可行替代疗法或补充疗法——能够恢复舒张功能并限制进一步的器官损伤，无论是作为独立治疗还是辅助治疗，”Gotthardt 说。

在德国心脏中心和德国研究基金会的支持下，他计划与柏林夏里特德国心脏中心的同事合作，将这种治疗方法推广给HFpEF患者。然而，在临床应用之前，该治疗策略将在猪模型上进行进一步评估，以验证其安全性和有效性。