多菌株益生菌调控早产儿肠道代谢谱与迟发型败血症风险的关联研究

《Cell Reports》：Bacterial metabolite patterns of infants receiving multi-strain probiotics and risk of late-onset sepsis

本刊推荐：针对极低出生体重儿(VLBWI)迟发型败血症(LOS)预防难题，Waschina团队通过单位政策变革的自然实验，揭示益生菌补充通过调节肠道代谢微环境（特别是乙酸盐/乳酸盐水平）影响LOS风险的新机制。研究发现多菌株益生菌（含长双歧杆菌和嗜酸乳杆菌）虽能提升有益菌定植并降低耐药病原体丰度，但LOS发病前益生菌代谢活性显著降低，为个性化新生儿败血症防治提供了代谢标志物新靶点。

　　

在新生儿重症监护室(NICU)中，每两名极低出生体重儿(VLBWI)就有一名可能遭遇迟发型败血症(LOS)的威胁——这种发生在出生72小时后的侵袭性感染，不仅导致10%-15%的死亡率，更可能引发神经发育损伤和慢性肺病等长期后遗症。尽管临床广泛使用含长双歧杆菌(Bifidobacterium longum subsp. infantis)和嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)的益生菌制剂，但其对LOS的预防效果始终存在争议。究竟益生菌是如何重塑早产儿肠道微生态？其代谢产物又如何成为败血症的"预警信号"？德国研究团队在《Cell Reports》发表的这项研究，通过解密粪便中的微生物代谢密码，给出了令人惊喜的答案。

研究人员巧妙利用医院益生菌使用政策变更作为"自然实验"，对比了97名接受益生菌干预与78名历史对照组的175名VLBWI婴儿。通过纵向收集626份粪便样本，结合宏基因组测序和核磁共振(NMR)代谢组学技术，构建了迄今为止最全面的早产儿肠道菌群-代谢物动态图谱。

关键技术方法

研究纳入出生体重<1500g的早产儿，在出生后第7、14、21天系统采集粪便样本。采用宏基因组测序分析微生物组成，通过核磁共振(1H-NMR)检测水溶性代谢物，运用线性混合效应模型(LME)校正胎龄、日龄、喂养方式等混杂因素，并采用1:1病例对照匹配分析LOS前代谢物变化。

益生菌对微生物组建立的影响

研究发现益生菌组肠道菌群中长双歧杆菌相对丰度显著增加42.9%(p_adj<0.001)，同时显著降低了密歇根克雷伯菌(K. michiganensis)、溶血葡萄球菌(S. haemolyticus)等5种具有抗生素耐药潜力的病原体丰度。值得注意的是，益生菌补充也伴随表皮葡萄球菌(S. epidermidis)的富集，这种细菌正是新生儿LOS的常见病原体。

代谢组学揭示关键信号

通过分析375个NMR代谢特征，研究人员发现长双歧杆菌是肠道代谢组的主要驱动者。其丰度与乳酸、乙酸、甲酸盐等发酵产物浓度呈正相关，而与母乳寡糖2'-岩藻糖基乳糖(2'-fucosyllactose)的消耗呈负相关。这种代谢特征在母乳喂养的婴儿中尤为明显，证实了益生菌与母乳成分的协同作用。

LOS前的代谢预警信号

最关键的发现来自对70例LOS病例的分析。在益生菌干预组中，LOS发病前3天(中位数)的粪便样本显示乙酸(p_adj=0.0049)和乳酸(p_adj=0.048)水平显著低于匹配的非LOS对照组。这两种由双歧杆菌产生的主要发酵产物的减少，提示尽管益生菌定植成功，但其代谢功能在LOS发病前已出现障碍。

讨论与意义

本研究首次揭示了益生菌预防LOS的代谢机制瓶颈：单纯的菌株定植不足以保证保护效果，其代谢活性（特别是乙酸/乳酸产量）才是关键。这种"功能失调"可能源于宿主因素（如母乳寡糖个体差异）或微生物竞争，导致肠道屏障功能受损和免疫调节失衡。研究提出了"代谢监测"的新策略，建议通过强化益生菌代谢功能（如配伍特定益生元）而非简单增加菌株数量，来优化LOS预防效果。

这项研究不仅解开了益生菌防治LOS效果不一的谜团，更开创了通过代谢标志物进行早期风险分层的新途径。随着精准医学理念在新生儿领域的深入，未来或可实现基于个体代谢特征的"定制化"益生菌干预，让最脆弱的早产儿群体真正受益于微生物组研究的进展。