综述：结核病免疫中协同抑制性受体的调控机制及其治疗靶点意义

《ImmunoTargets and Therapy》：Regulatory Mechanisms of Co-Inhibitory Receptors in Tuberculosis Immunity: Implications for Therapeutic Targets

本综述系统阐述了协同抑制性受体（Co-inhibitory receptors）在结核分枝杆菌（Mtb）感染中的双重调控作用。文章深入分析了PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等关键受体表达水平与结核病（TB）疾病活动度及预后的相关性，揭示了其在T细胞耗竭（T cell exhaustion）中的核心地位。作者创新性地提出基于个体免疫状态的个性化免疫治疗策略，并探讨了靶向次级协同抑制性受体以及开发免疫调节疫苗等新型治疗方向，为结核病免疫治疗提供了重要理论依据和新视角。

　　

Abstract

结核病（Tuberculosis, TB）是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, Mtb）引起的一种慢性传染病。尽管抗结核治疗策略取得了显著进展，但TB仍然是全球主要的传染病威胁。慢性Mtb感染会驱动T细胞耗竭——其特征是协同抑制性受体上调——这与TB的慢性化、治疗失败和复发相关。靶向协同抑制性受体的免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）在多种恶性肿瘤的治疗中取得了突破性进展。然而，其在结核病领域的应用仍存在争议。本研究从T细胞耗竭的角度对TB疾病评估和治疗进行了全面分析。

Backgrounds

根据世界卫生组织（WHO）2024年全球结核病报告，2023年全球估计有1080万新发TB病例，其中中国约74万例，全球死亡人数超过125万。长期慢性结核感染导致患者的免疫细胞持续受到TB特异性抗原刺激，最终引发T细胞耗竭、功能受损和局部免疫抑制，这被认为是导致T细胞对抗病原体反应受损的关键机制。研究表明，耗竭的T细胞表现出多种协同抑制性受体的持续上调。这种过表达是Mtb采用的一种关键免疫逃逸机制。

在众多协同抑制性受体中，CTLA-4和PD-1通路是研究最深入、临床验证最充分的治疗靶点。然而，与这些治疗相关的免疫相关不良事件的出现，正在推动研究范围超越经典的PD-1和CTLA-4，扩展到新兴的协同抑制性受体，例如T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域包含分子-3（T-cell Immunoglobulin and Mucin-Domain Containing-3, TIM-3）、淋巴细胞活化基因3（Lymphocyte-Activation Gene 3, LAG-3）以及B和T淋巴细胞衰减子（B and T Lymphocyte Attenuator, BTLA）。在常见的协同抑制性受体中，PD-1、CTLA-4、BTLA和TIGIT属于CD28家族，而其他如TIM-3、LAG-3和CD244则属于免疫球蛋白超家族（Immunoglobulin Superfamily, IgSF）的其他亚家族。

实际上，在正常生理机制中，协同抑制性受体代表了一类在免疫细胞表面表达的分子家族，通过多种机制抑制免疫细胞活化。这些分子对于维持外周耐受和防止可能导致免疫病理损伤的过度免疫反应至关重要。然而，它们的持续上调会损害有效的免疫力。

T细胞耗竭、协同抑制性受体表达与疾病进展之间的联系，使这些通路成为有前景的治疗靶点。阻断这些受体代表了一种潜在的免疫治疗策略，可以重振抗TB免疫力并改善感染控制。然而，靶向协同抑制性受体的治疗策略在结核病管理中的应用仍未开发。这部分归因于ICI给药后TB再激活的风险。

The Relationship Between the Expression Levels of Co-Inhibitory Receptors and Disease Activity and Prognosis of Tuberculosis

PD-1/PD-L1

PD-1（CD279）是免疫球蛋白超家族（IgSF）的一员，主要表达在T细胞表面。其配体，程序性死亡配体1（Programmed Cell Death Ligand 1, PD-L1）和程序性死亡配体2（PD-L2），主要表达在抗原呈递细胞（Antigen-Presenting Cells, APCs）和肿瘤细胞表面。PD-1主要在外周组织中与其配体PD-L1/2结合，抑制T细胞活化。

研究表明，在活动性TB或潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）患者中，PD-1在循环单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞、中性粒细胞、黏膜相关恒定T（Mucosal-associated Invariant T, MAIT）细胞表面的表达显著升高。在适应性免疫系统中，活动性TB或LTBI患者的外周血和肺组织中的B细胞、CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞和NKT细胞中也观察到PD-1表达增加。此外，在局部体液如胸腔积液和支气管肺泡灌洗液中也检测到PD-1表达增加。

高PD-1表达水平通常与免疫功能受损相关，这可能对TB患者的治疗结果产生负面影响，并促进疾病向更严重的形式发展，导致预后不良。例如，McCaffrey等人的研究表明，升高的PD-1水平可以预测LTBI向活动性结核病的进展。研究还显示，高PD-1水平与Mtb载量有很强的相关性。Day等人发现，涂片阳性TB患者与涂片阴性患者相比，CD4⁺ T细胞上的PD-1表达显著增加超过一倍，这表明活跃的Mtb抗原刺激可能驱动PD-1表达。此外，PD-1表达水平的降低表明TB患者的临床改善。成功的TB治疗降低了这些患者外周血中PD-1/PD-L1的表达水平。这些发现表明PD-1可能是监测TB治疗疗效的有前景的生物标志物。

Other Co-Inhibitory Receptors

除了PD-1，CTLA-4、LAG-3、TIM-3、BTLA、CD244和TIGIT也是调节免疫细胞强度和耐受性的协同抑制性受体。

CTLA-4主要表达于淋巴组织中的T细胞。它通过与CD80和CD86结合，与共刺激分子CD28竞争，从而抑制T细胞活化。LAG-3表达于活化的CD4⁺和CD8⁺ T细胞、NK细胞和调节性T细胞（Regulatory T cells, Tregs）。LAG-3以更高的亲和力与MHC II类分子结合，传递抑制信号，抑制T细胞活化和增殖。它还与PD-1和TIGIT等其他抑制分子协同增强其免疫抑制效果。TIM-3广泛表达于先天性和适应性免疫细胞。TIM-3与多种配体结合，如半乳糖凝集素-9（Galectin-9）、磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine, PtdSer）、癌胚抗原相关细胞粘附分子1（Carcinoembryonic Antigen-Related Cell Adhesion Molecule 1, CEACAM1）和高迁移率族蛋白B1（High Mobility Group Box 1, HMGB1），调节T细胞耗竭和耐受。BTLA（CD272）和CD244（2B4）是IgSF成员，分别与其配体疱疹病毒侵入介质（Herpesvirus Entry Mediator, HVEM）和CD48结合以抑制T细胞功能。TIGIT是CD28超家族的新成员，特异性表达于NK细胞和效应T细胞。它通过竞争性结合CD155和CD112或直接结合CD226来抑制免疫反应。

多项研究表明，TIM-3、CTLA-4、BTLA、LAG-3和CD244的表达水平在TB患者以及Mtb抗原刺激的CD4⁺ T细胞、CD8⁺ T细胞、NK细胞和MAIT细胞中显著升高。在非人灵长类动物，特别是感染Mtb的猕猴中，也观察到LAG-3和TIM-3表达的上调。与PD-1/PD-L1类似，TIM-3、CTLA-4、BTLA和CD244的表达水平在有效的抗结核治疗后显著降低。进一步研究表明，TIM-3、LAG-3、BTLA的表达水平与细菌载量呈正相关。它们的表达水平也与患者的结核病严重程度相关。研究还发现，较高的BTLA表达与肺结核空洞病变相关。这表明，除了PD-1，其他协同抑制性受体的表达水平也与疾病严重程度和预后高度相关。而且，它们的表达水平在结核病治疗的不同阶段会发生变化，使其成为评估免疫功能和疾病进展的潜在生物标志物。

总之，这些常见抑制性受体表达的变化可以作为评估免疫功能以及TB进展、严重程度和治疗效果的潜在生物标志物。

The Role of Targeting Co-Inhibitory Receptors in Tuberculosis

Appropriately Blocking Overexpressed Co-Inhibitory Receptors to Restore the Anti-Tuberculosis Immune Response

PD-1/PD-L1

在适应性免疫反应被激活之前，先天免疫细胞在抗结核免疫中起着至关重要的作用。研究表明，抑制PD-1/PD-L1可增强先天免疫细胞的功能，如增殖、凋亡和细胞因子分泌，从而改善Mtb的清除。在适应性免疫反应中，效应T细胞增殖、粘附和凋亡的协调调节对于有效识别和清除Mtb至关重要。体外实验模型发现，阻断Tim-3和PD-1可降低菌落形成单位（Colony-Forming Units, CFU）。研究还表明，抑制PD-1/PD-L1通路可显著减少血液和局部体液中Mtb特异性T细胞的增殖和凋亡。此外，研究表明PD-1过表达减少了关键细胞因子的产生，而阻断PD-1/PD-L1通路可显著增强结核病患者适应性免疫细胞（尤其是CD4⁺和CD8⁺亚群）的功能，特别是细胞因子（IFN-γ、TNF-α、IL-6）的分泌。更重要的是，抑制CD8⁺ T细胞上的PD-1增强了其对Mtb感染巨噬细胞的细胞毒性，从而有助于控制Mtb感染。

在小鼠模型中，Sun等人证明PD-L1单克隆抗体促进Mtb感染巨噬细胞的凋亡。关键的是，与异烟肼单药治疗相比，异烟肼加PD-L1单克隆抗体的联合治疗显著降低了TB复发率。此外，Kamboj等人的研究同样证明，在抗结核化疗后对小鼠进行抗PD-1治疗，显著降低了肺和脾中的细菌载量。Sakai S的研究也证明，在BCG感染后6周和12周，PD-1缺陷小鼠脾脏中的细菌数量与野生型小鼠相比显著减少。

临床前证据表明，PD-1/PD-L1阻断可恢复抗结核免疫力并降低复发率。基于其在癌症和慢性感染中临床验证的作用，靶向该通路在TB管理中具有巨大潜力。

Other Co-Inhibitory Receptors

除PD-1外，其他协同抑制性受体，包括LAG-3、TIM-3、CTLA-4、BTLA和CD244，也在抑制抗结核免疫力方面发挥重要作用。

例如，LAG-3、CTLA-4和CD244的上调与CD8⁺ T细胞功能缺陷相关，而TIM-3、CTLA-4、BTLA和CD244表达增加与细胞因子（包括IL-12和IFN-γ）分泌减少有关。一项研究发现，CTLA-4阻断逆转了Treg介导的抗TB Th1反应抑制，增强了T细胞增殖，并恢复了限制巨噬细胞内BCG和Mtb生长的能力。此外，Jayaraman等人证明，在感染Mtb的小鼠中，基因敲除或阻断TIM-3可显著降低肺和脾中的细菌载量。靶向TIM-3增强了小鼠对Mtb感染的抵抗力并提高了其存活率。Das等人发现，沉默LAG-3信号增强了Mtb的杀灭并增加了IFN-γ的表达。Chen等人发现，阻断LAG-3增加了CD8⁺ T细胞上IFN-γ和颗粒酶B的表达。阻断CD244信号增强了IFN-γ和TNF-α的产生。此外，与表达CD244的CD8⁺ T细胞相比，CD244耗竭的CD8⁺ T细胞在小鼠体内表现出更强的控制Mtb感染的能力。

Blockade of Co-Inhibitory Receptors Attenuates Suppression on Effector Cell Functions by Tregs

Tregs对于维持免疫耐受和预防自身免疫性疾病至关重要。然而，Tregs的过度激活可能导致免疫抑制增强，促进结核病的发展。研究表明，协同抑制性受体不仅直接抑制效应T细胞功能，还通过促进Tregs和髓源性抑制细胞（Myeloid-Derived Suppressor Cells, MDSCs）的发育和活性来调节免疫反应。几项研究表明，TB患者Tregs上的PD-1/PD-L1表达增加，同时CTLA-4和TIGIT水平更高，这些在抗结核治疗后下降。协同抑制性受体在Tregs上的表达增加促进了它们的扩增并增强了它们对效应细胞功能的抑制。相反，抑制协同抑制性受体有效抑制了Treg增殖。

这些研究表明，协同抑制性受体通过直接抑制效应T细胞功能和促进免疫抑制细胞的增殖来介导免疫抑制，从而进一步抑制效应T细胞。因此，阻断协同抑制性受体可能恢复效应T细胞的抗结核免疫反应，尽管其有效性需要在前瞻性临床试验中进一步验证。

Excessive Blocking of Co-Inhibitory Receptors Can Lead to Excessive Inflammation and Undermine the Balance of Anti-Tuberculosis Immunity

普遍认为，抑制免疫细胞上过度表达的协同抑制性受体倾向于增强抗结核免疫力。然而，在某些条件下，阻断协同抑制性受体可能导致体内过度炎症，从而加剧疾病恶化。

小鼠模型中的几项研究表明，基因敲除PD-1会增加对Mtb的易感性并提高死亡率。例如，Barber等人的研究证明PD-1敲除小鼠对Mtb感染更敏感。敲低小鼠的PD-1导致抗原特异性T细胞增殖显著减少、肺部细菌生长失控和局灶性坏死区域形成，最终导致这些小鼠的存活率下降。一项对非人灵长类动物的研究发现，在感染两周后给恒河猴施用抗PD-1抗体治疗，增加了促炎细胞因子以及特异性CD8⁺ T细胞的数量和功能。然而，与对照组相比，治疗组显示出更高的Mtb载量和疾病严重程度。此外，Ogishi等人报告了一例遗传性PD-1缺陷儿童发生腹部结核的病例。尽管该感染被成功治疗，但患者后来因过度的全身自身免疫性炎症而死亡。

在机制方面，研究表明抑制PD-1信号通过促进过度的TNF-α分泌加速Mtb生长。过量的TNF-α是加速Mtb生长并导致Mtb再激活的原因。Sakai等人发现，将CD4 T细胞产生IFN-γ的能力提高约两倍会加剧肺部感染并导致宿主早期死亡，尽管增强了对脾脏的控制。这表明机体需要PD-1抑制来防止IFN-γ的过度产生，否则可能导致有害后果和宿主死亡。实际上，体内存在一种内在的负反馈机制，以防止IFN-γ的过度产生，从而避免致命的免疫介导的病理。例如，Mtb诱导IFN-γ产生并上调免疫细胞中的PD-1表达。反过来，PD-1抑制Th1细胞产生如IFN-γ和TNF-α等细胞因子，形成一个调节反馈回路。

这些发现突出了在TB中平衡细胞因子分泌以优化宿主免疫反应的重要性。细胞因子产生不足可能导致抗TB反应不充分，而过度产生可能引起有害炎症。因此，适度的细胞因子水平对于有效的Mtb感染控制是必要的。

Why Does Targeting Co-Inhibitory Receptors Yield Contradictory Results in TB Animal Studies?

在结核病动物模型中，关于阻断或敲低PD-1/PD-L1通路的研究结果显示出矛盾，这可能与多种机制差异密切相关。

首先，阻断的强度和方式差异可能是一个重要因素。例如，一项研究发现，抗PD-L1或抗PD-1治疗对野生型小鼠的Mtb感染具有保护作用，而PD-L1缺陷小鼠则表现出易感性增加。这可能是由于选择性抗PD-L1抗体实现了小鼠的部分信号阻断，适度逆转了T细胞耗竭，从而增强了抗结核免疫力。相反，PD-L1基因缺陷小鼠完全失去了负反馈调节，导致T细胞过度活化和细胞因子风暴，引起肺组织坏死和感染失控。

其次，我们讨论了小鼠实验中的矛盾发现，即在小鼠中阻断PD-1/PD-L1会破坏抗结核免疫力，而阻断TIM-3和CD244则会增强抗结核免疫力，这值得进一步讨论。值得注意的是，协同抑制性受体数量众多，这就提出了一个重要问题：为什么这么多通路似乎执行相似的功能？Anderson等人提出了一个模型，其中CTLA-4和PD-1代表第一层协同抑制性受体，主要负责维持自我耐受和限制淋巴器官中的T细胞克隆扩增，而Lag-3、Tim-3和TIGIT代表第二层协同抑制分子，在调节免疫反应中发挥独特和特定的作用，特别是在组织炎症部位。这种区别表明CTLA-4和PD-1受体在维持自我耐受方面占主导地位，在感染性疾病个体中靶向CTLA-4/PD-1可能会干扰维持自我耐受的核心机制，从而更容易破坏全身免疫平衡并引发过度炎症反应。相比之下，靶向如TIM-3/CD244等在外周炎症微环境中特异性作用的次级分子，理论上可以降低全身免疫失调的风险。然而，关于PD-1和CTLA-4之外的协同抑制分子的研究仍然相对有限，并且鉴于免疫稳态调节是一个复杂的生物过程，具体机制仍有待进一步探索。

最后，宿主的免疫基线状态也可能是一个关键因素。免疫功能受损的宿主可能从ICI中获益更多，而免疫状态已经健康或强大的宿主可能会因ICI而出现免疫反应过度活跃，导致疾病恶化。

总而言之，免疫系统已经进化到能够有效防御感染并恢复组织稳态。协同抑制性受体的表达作为一种自然的生理平衡机制，旨在微调器官特异性炎症反应并减轻T细胞介导的组织损伤。协同抑制性受体在免疫系统中充当刹车，防止T细胞过度活化并降低免疫病理学和自身免疫的风险。这些受体对于防止T细胞驱动感染恶化至关重要。因此，协同抑制性受体的过度表达或缺失都对宿主抵抗Mtb的免疫反应有害。为了控制结核感染，免疫系统必须精确平衡免疫细胞活化和病原体抑制，以防止过度炎症和组织损伤，最终在保护宿主健康的同时实现有效的感染控制。

The Paradox of TB Reactivation Following ICI

多项研究表明，接受ICI治疗的癌症患者发生结核病的风险增加。然而，也有研究表明ICI的使用与结核病发病率之间没有关联。ICI使用期间肺结核的发病率非常低，ICI的使用与结核病的发生可能是巧合的。ICI与结核病发展之间的关联可能受到各种混杂因素的影响。例如，癌症本身可能导致免疫系统抑制，或者患者可能正在接受其他免疫抑制治疗，如化疗或糖皮质激素。因此，癌症患者在接受ICI治疗后发生结核感染可能与其已有的风险因素有关，而非直接归因于ICI治疗本身。需要强调的是，尽管癌症和感染性疾病都表现出协同抑制性受体的上调，但这些疾病的作用机制不同。此外，癌症治疗中使用的剂量可能不适合增强针对结核病的免疫力。因此，在癌症治疗期间观察到的结核再激活风险不应导致完全否定协同抑制性受体阻断剂在传染病领域的价值。靶向协同抑制性受体治疗在结核病治疗中仍然具有巨大潜力。但这一论点需要进一步的研究和验证。

The Prospects of Targeted Co-Inhibitory Receptors in TB

Personalized Immunotherapy Tailored to Individual Immune Statuses

靶向协同抑制性受体在结核病治疗中前景广阔，但也面临重大挑战。宿主、病原体和环境之间存在复杂的相互作用，影响着结核病的发病机制、临床表现和治疗反应。因此，TB不是一种单一的病理，而是一种具有不同免疫和分子病理生理机制的异质性疾病。近年来，生物信息学的进步使得整合大规模流行病学和多组学数据集成为可能，为TB的不同表型提供了新的见解。

最近的研究对公开的基因表达数据进行了聚类分析，识别出两种不同的TB表型。表型A表现出与炎症和免疫相关基因的高表达，而代谢和增殖活性降低。相反，表型B显示出活跃的代谢和增殖通路。DiNardo等人进一步提出了三种非互斥的TB表型：一种以IL-12-IFN-γ信号缺陷为特征，另一种以过度炎症为特征，第三种以免疫耗竭为特征。这些不同的表型指导未来基于协同抑制性受体的疗法选择。不同表型的存在表明，在治疗策略中应考虑其特异性，以实现个性化医疗。

如前所述，小鼠模型关于阻断协同抑制性受体的保护性和有害作用报告了相互矛盾的结果。这些发现突出了个体免疫状态在塑造治疗反应中的关键作用。具体而言，它表明免疫功能受损的TB患者可能更多地从协同抑制性受体阻断中获益。相反，那些免疫状态健康的患者可能面临加重感染的更大风险。基于这些发现，我们提出，对具有免疫耗竭表型的TB患者阻断协同抑制性受体可以增强免疫反应，从而改善Mtb的清除。相反，对于具有过度炎症表型的患者，相同的治疗可能引发过度活跃的免疫反应，可能损害感染控制并导致疾病预后不良。在临床实践中，患者炎症标志物显著升高，例如超高浓度的干扰素-γ、TNF-α和IL-6，通常表明存在过度免疫激活状态。在这种情况下，阻断协同抑制性受体可能加剧炎症级联反应，增加组织损伤的风险。相反，如果患者处于慢性结核感染晚期，具有低炎症特征（例如，关键细胞因子水平持续偏低），则可能提示存在由T细胞耗竭驱动的免疫功能障碍。在这种情况下，靶向协同抑制通路可能恢复抗结核免疫反应。随着检测技术的进步，预计未来将建立一种经济便捷的协同抑制分子动态监测系统，为精准免疫干预提供依据。

随着TB协同抑制性受体研究的深入，个性化治疗的潜力不断增长。协同抑制性受体可能作为TB的新治疗靶点。我们建议根据结核病类型和免疫状态选择合适的患者使用协同抑制性受体阻断剂。此外，应密切监测相关协同抑制性受体的表达水平，一旦恢复正常水平即及时停药。一些研究表明，协同抑制性受体的表达随着结核感染进程而变化。未来的研究应侧重于在感染的不同阶段调节协同抑制性受体的活性，以优化治疗效果。

The Potential of Targeting Secondary Co-Inhibitory Receptors in Immunotherapy

在当前的免疫治疗研究中，CTLA-4和PD-1受体已被广泛研究，并作为多种疾病免疫调节的靶点，尤其在癌症免疫治疗中显示出显著疗效。然而，这些受体在癌症治疗中的应用与免疫相关不良事件（Immune-Related Adverse Events, irAEs）的出现相关，促使学术界探索替代的协同抑制性受体靶点。

协同抑制性受体的分层模型（初级：CTLA-4/PD-1；次级：LAG-3/TIM-3/TIGIT）表明，次级受体（例如TIM-3、LAG-3、TIGIT）主要调节炎症组织微环境内的免疫反应，而不是全身耐受。理论上，阻断这些受体不太可能破坏淋巴组织的稳态，从而最大限度地降低自身免疫后遗症和病理性过度炎症反应的风险，这与靶向影响全身免疫稳态的CTLA-4和PD-1不同。同时，这些受体可以精细调节局部病变（例如肉芽肿）的免疫反应，使其成为局部免疫调节的理想靶点，而不会引发全身免疫激活。

因此，除了继续探索CTLA-4和PD-1的免疫调节作用外，未来的研究应更多地关注次级协同抑制分子（如LAG-3、TIM-3和TIGIT）在结核免疫中的潜在作用。然而，相关研究仍处于早期阶段，靶向这些受体的临床可行性和安全性需要通过严格的临床前和转化研究进行彻底评估。

Immune Modulatory Vaccines for Tuberculosis: Learning from Cancer Treatment

尽管ICI在癌症治疗中取得了显著进展，但一些患者仍会出现严重的不良反应，这促使人们寻找同样有效但毒性更小的疗法。疫苗接种是增强宿主抗结核免疫力的经济有效的干预措施。然而，目前唯一广泛使用的结核病疫苗——卡介苗（Bacillus Calmette-Guérin, BCG）对成年人的保护效果不理想，且处于临床开发阶段的新候选疫苗尚未超越BCG的保护优势。这凸显了对下一代结核病疫苗战略方法的迫切需求。识别免疫抑制细胞表达的免疫抑制蛋白表位的T细胞被定义为抗调节性T细胞（anti-regulatory T cells, anti-Tregs）。多种免疫抑制蛋白（如吲哚胺2,3-双加氧酶（Indoleamine 2,3-dioxygenase, IDO）和PD-L1）的免疫原性表位已被鉴定和表征。由于抗调节性T细胞可以通过抑制其抑制功能并促进更促炎的微环境来直接对调节性免疫细胞作出反应，它们似乎对免疫稳态很重要。

Grauslund等人的研究表明，通过肽疫苗激活靶向PD-L1衍生表位的调节性T细胞，可以在肿瘤微环境中通过免疫调节有效恢复患者的免疫稳态，并促进肿瘤特异性T细胞反应。一项临床试验证明，靶向IDO和PD-L1的免疫调节疫苗IO102/IO103，通过激活特异性T细胞，精确清除了介导免疫抑制的IDO⁺⁺/PD-L1⁺⁺细胞，成功地将肿瘤微环境从免疫抑制状态逆转为免疫支持状态。当与纳武利尤单抗（nivolumab）联合使用时，该疫苗在提高黑色素瘤患者的反应率和中位无进展生存期方面显示出有希望的结果。

与传统的ICI相比，疫苗诱导的抗原特异性T细胞可以精确靶向免疫抑制的来源，有效避免全身免疫过度激活的风险。这种策略在结核病治疗中也显示出独特的潜力。因此，我们认为，与传统ICI相比，副作用更小、调节层次更低的免疫调节疫苗在结核病治疗中具有广阔潜力。

Conclusions

靶向协同抑制性受体在逆转慢性Mtb感染中的T细胞耗竭、恢复效应功能和增强病原体清除方面显示出显著的治疗潜力。然而，过度抑制这些通路，尤其是PD-1/PD-L1，可能导致免疫过度活化，加剧炎症和组织损伤，突出了在免疫缺陷和过度免疫反应之间保持平衡的至关重要性。因此，根据个体免疫状态调节协同抑制通路的精准宿主导向疗法至关重要。未来的研究重点应侧重于：（1）基于个体免疫状态的个性化免疫治疗，以最大化疗效同时有效控制风险；（2）推进新型协同抑制性受体阻断剂的开发；（3）设计靶向协同抑制性受体的免疫调节疫苗。