通过EMBow衍生的肽对WDR5-MLL1进行靶向治疗可以抑制白血病的进展

WDR5通过H3K4甲基化调控白血病细胞增殖，研究开发出高亲和力肽类抑制剂Ac7，有效抑制白血病进展并展现低毒性的抗肿瘤效果。

　　

重要性

WDR5是SET1/MLL复合体的关键组成部分，该复合体通过H3K4甲基化来调节基因表达。WDR5在维持致癌转录程序中起着至关重要的作用，尤其是在MLL1重排的白血病中，这使得WDR5成为了一个有前景的治疗靶点。WDR5与MLL1及其他转录调控因子之间明确的相互作用为开发旨在破坏这些蛋白质-蛋白质相互作用（PPIs）的药物提供了机会。然而，由于WDR5复杂的结合界面，设计有效的抑制剂仍然具有挑战性。本研究开发了源自EMBOW的肽类化合物，这些化合物能够破坏WDR5-MLL1的PPI，从而抑制白血病中的异常表观遗传修饰。结构分析表明，EMBOW主要结合到WDR5的WIN位点，其中涉及EMBOW N端的一个先前未被描述的结合基序（MRTEPR）。通过优化，我们得到了肽Ac7，它对WDR5具有纳米摩尔级的亲和力。Ac7能够抑制白血病细胞的生长，并在异种移植小鼠模型中表现出强烈的抗肿瘤效果，同时毒性较低。我们的发现为使用基于肽的试剂靶向WDR5-MLL1 PPI提供了结构框架，为白血病的治疗开辟了新的途径。这项工作突显了肽模拟物有效破坏表观遗传调控因子相互作用的潜力，并强调了微蛋白衍生抑制剂作为抗癌治疗的潜力。

研究亮点

• 阐明了EMBOW与MLL1竞争结合WDR5的结构基础

EMBOW能够抑制MLL1复合体的活性并抑制白血病细胞的增殖

鉴定出源自EMBOW的肽Ac7对WDR5具有纳米摩尔级的亲和力

Ac7在体外和体内均表现出强烈的抗白血病效果

总结

WD40重复序列蛋白5（WDR5）是SET1/混合谱系白血病（MLL）复合体的核心组成部分，通过H3K4甲基化调节基因表达，在维持致癌基因表达程序中起着关键作用，尤其是在MLL1重排的白血病中。在这项研究中，我们利用了一种内源性WDR5微蛋白结合剂（EMBOW）来开发针对WDR5的肽类抑制剂。通过全面的生物物理分析和高分辨率结构研究，我们发现EMBOW主要结合到WDR5的WIN位点。基于结构的优化最终得到了源自EMBOW的肽Ac7，其对WDR5的亲和力非常高（Kd = 9.17 ± 4.01 nM）。这些肽类化合物能够有效抑制H3K4甲基化，抑制致癌基因表达，并在体外抑制白血病细胞的增殖。重要的是，在异种移植小鼠模型中，Ac7表现出显著的抗肿瘤活性且毒性较低。这项工作为使用基于肽的疗法靶向表观遗传调控因子提供了一种有前景的策略，为白血病的治疗创新奠定了基础。