农业革命驱动FUT2保护性变异自然选择——古代基因组揭示病毒防护与疾病风险的进化平衡

《Molecular Biology and Evolution》：Natural Selection of a Virus-Protective FUT2 Variant Following the Transition to Agriculture

本研究针对农业转型期病原体暴露增加如何驱动人类遗传适应这一关键问题，通过分析4,343例古代基因组图谱，追踪了FUT2基因无义变异（rs601338）在欧洲人群中的进化轨迹。研究人员利用肠道类器官模型证实该变异通过隐性遗传方式特异性防护诺如病毒与轮状病毒（而非沙波病毒），并首次揭示其与碱性磷酸酶（ALP）活性降低、胆结石及十二指肠溃疡风险的关联。该研究发表于《Molecular Biology and Evolution》，为理解生活方式变迁与病原体互作的进化机制提供了跨时空证据。

　　

当人类祖先从狩猎采集转向农业社会，这场生活方式的革命不仅改变了食物来源，更悄然重塑了我们的基因。密集的聚居和家畜驯养增加了病原体暴露风险，其中肠道病毒尤其成为威胁群体健康的重要因素。然而，人类基因组如何响应这种环境压力？《Molecular Biology and Evolution》最新发表的研究通过跨越万年的基因解码，揭示了FUT2基因一个关键变异的进化故事。

为追溯保护性变异的起源，研究团队构建了涵盖4,343例古代欧洲基因组的数据库，重点分析FUT2基因上导致蛋白质提前终止的无义变异（rs601338）。通过Allen古代DNA资源库的“1240k”捕获阵列技术，他们以千年为时间窗口绘制了该变异频率的动态变化。

同时，他们利用芬兰遗传数据库（FinnGen）和英国生物银行（UK Biobank）共70万现代人群数据验证临床表型关联，并采用人肠道类器官（human intestinal enteroids）感染模型进行功能验证，通过定量PCR和免疫荧光染色评估病毒复制效率。

The Increase in Allele Frequency of the FUT2 Truncation Allele Follows the Transition to Agriculture

研究发现农业出现前该变异频率近乎为零，而随着安纳托利亚农民约公元前6000年迁入欧洲，其频率逐步升至37%。

通过费雪-赖特模型计算，发现仅靠遗传漂变无法解释频率的显著提升（P=8.9×10^-3），证实正选择作用。

Homozygous Carriers of the FUT2 Truncation Allele Are More Protected Against Viral Gastroenteritis

现代人群数据显示，每增加一个变异等位基因，病毒性肠道感染风险降低14%（OR=0.86）。类器官实验表明，仅纯合子对诺如病毒（GII.4）和轮状病毒（G8P[8]）产生完全防护，而对沙波病毒（GI.1）无效。

值得注意的是，实验室驯化的轮状病毒株（F45）未显示FUT2依赖性，提示临床毒株与实验毒株的差异。

Cost of Carriership of the FUT2 Truncation Allele

变异携带者需付出健康代价：胆结石（OR=1.09）和十二指肠溃疡（OR=1.15）风险显著增加。

血液标志物分析显示γ-谷氨酰转移酶（γGT）升高而碱性磷酸酶（ALP）活性降低，蛋白质组学证实肠道ALP（ALPI）水平下降与FUT2功能丧失直接相关。

An East Asian FUT2 Missense Variant Replicates the Phenotypic Associations

东亚人群中出现独立的功能缺失变异（rs1047781-T，I129F），其频率在农业兴起6000年后开始上升。

该变异同样导致ALP水平下降（P=2.4×10^-217）并增加胆结石与胃溃疡风险，印证了FUT2功能缺失的跨人群一致性效应。

这项研究首次通过古代基因组学与现代功能实验的交叉验证，揭示了农业革命如何通过病原体压力塑造人类遗传变异。FUT2变异的选择平衡了病毒防护与代谢疾病风险，其进化模式在欧亚大陆呈现平行演化。该成果不仅解决了轮状病毒FUT2依赖性争议，更构建了生活方式变迁-病原体暴露-遗传适应三者关联的完整证据链，为理解现代疾病进化根源提供了新范式。