晚年人群中可改变风险因素的LIBRA指数对轻度认知障碍和痴呆的预测效度研究

《AJE Advances: Research in Epidemiology》：The LIBRA Index of Modifiable Risk Factors for Mild Cognitive Impairment and Dementia in a Late-life Population-based Cohort Study

本研究针对LIBRA指数在美国人群特别是低社会经济地位老年群体中的预测效度验证不足问题，通过基于MYHAT队列的纵向研究，系统评估了LIBRA和LIBRA2指数对MCI和痴呆事件的预测性能。研究发现采用队列特异性因子权重可显著提升预测效度，LIBRA2新增的听力障碍、睡眠障碍和低社会接触三个风险因子进一步改善了模型性能，为痴呆风险预测工具在多样化人群中的推广应用提供了重要证据。

　　

随着全球人口老龄化进程加速，痴呆症已成为重大的公共卫生挑战。这种神经退行性疾病由于发病机制复杂，治疗难度极大，因此预防策略显得尤为重要。轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment, MCI）作为正常认知老化与痴呆之间的过渡状态，更是早期干预的关键窗口。目前的研究焦点已转向识别可改变的生活方式相关风险和保护因素，这些因素既能为个体提供行动方向，也可为医疗保健提供者制定预防策略提供依据。

在众多痴呆风险评估工具中，脑健康生活方式（Lifestyle for BRAin health, LIBRA）指数因其系统化的开发方法而备受关注。与基于单一队列研究开发的评分系统不同，LIBRA指数是通过系统文献回顾和德尔菲专家研究构建的加权评分系统，包含12个可改变的健康和生活方式因素，涵盖不健康生活行为、心血管健康问题和抑郁等方面。该指数通过评估所有纳入因素的累加效应来量化痴呆风险，分数越高表示风险越大。

然而，LIBRA指数在实际应用中面临诸多挑战。大多数验证研究都是在欧洲人群中进行的，限制了其非欧洲人群的普适性。此外，这些队列通常代表城市经济优势群体，在低收入和农村地区的验证十分有限。LIBRA包含的某些风险因素（如肥胖和高血压）在中年而非晚年达到峰值，因此其预测性能可能在不同年龄阶段存在差异。最近，LIBRA指数更新为LIBRA2版本，新增了听力障碍、睡眠障碍和低社会接触三个风险因素，并修订了权重系数，需要进一步验证。

为了解决这些问题，研究人员利用美国莫农加希拉-尤吉奥根健康老龄化团队（Monongahela-Youghiogheny Healthy Aging Team, MYHAT）研究的数据，开展了一项深入的队列研究。MYHAT是一项基于人群的前瞻性队列研究，调查了美国宾夕法尼亚州"锈带"地区相对低社会经济地位社区中MCI的流行病学特征。该研究通过年龄分层随机抽样方法从目标小镇的公开选民登记列表中招募参与者，基线时要求参与者年龄在65岁及以上，居住在选定城镇，未入住长期护理机构，具有提供知情同意的决策能力，听力和视力足以完成神经心理学测试。

研究团队采用了创新的分析方法，包括联合建模（joint modeling）技术来处理因死亡或疾病导致的信息性损耗（informative attrition），并使用三种不同的因子权重估计方法计算LIBRA指数。除了使用已发表的meta分析得出的参考权重（方法1）外，还基于MYHAT队列数据估计了针对MCI风险（方法2）和痴呆风险（方法3）的特异性权重。这种方法使得研究人员能够比较不同权重估计方法对预测性能的影响，并评估新加入的LIBRA2因素对模型改进的贡献。

主要技术方法包括：使用临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating, CDR）进行MCI和痴呆的年度评估；采用 Cox 比例风险回归模型分析LIBRA指数与认知结局的关联；应用联合建模方法处理纵向数据中的信息性损耗问题；使用佛罗里达认知活动量表（Florida Cognitive Activities Scale, FCAS）评估认知活动水平。

研究结果

基线特征比较

在712名基线时无MCI的参与者中，平均年龄为78.99岁，有136人（19.1%）在8年随访期间发展为 incident MCI。与保持MCI-free的参与者相比，发展为MCI的个体年龄更大、教育程度更低、抑郁症状更严重，并且更可能有听力损失和睡眠障碍。

在1,118名基线时无痴呆的参与者中，平均年龄为80.33岁，有79人（7.1%）在随访期间发展为 incident dementia。发展为痴呆的参与者年龄更大、教育程度更低、BMI更低、认知活动水平更低、社会孤立程度更高，吸烟史比例更低，听力损失比例更高。

不同权重估计方法下的基线LIBRA比较

研究人员生成了三组不同的因子权重，分别计算了11因子的LIBRA指数和14因子的LIBRA2指数。在随后发展为痴呆的个体中，五个计算出的LIBRA(2)指数基线时显著较高，而在发展为MCI的个体中，只有三个指数显著较高。

基线LIBRA与 incident MCI的关联

在调整年龄、性别、教育程度并应用联合建模处理信息性损耗后，三种11因子LIBRA指数中，只有较高的基线LIBRA[MCI]与 incident MCI风险增加显著相关。当加入三个新因素后，14因子的LIBRA2[MCI]和LIBRA2[Dementia]都与 incident MCI风险增加相关，而LIBRA(2)[Ref]则无此关联。

当将计算的LIBRA指数按基线四分位数分类时，只有LIBRA2[MCI]的最高四分位数（Q4）能显著预测较高的 incident MCI风险。

基线LIBRA与 incident dementia的关联

在调整人口统计学变量并应用联合建模后，较高的基线11因子LIBRA指数值与 incident dementia风险增加相关。类似的关联也一致出现在14因子LIBRA2中。当按基线四分位数分类时，11因子LIBRA[Dementia]的第三和第四四分位数（Q3和Q4）都能显著预测较高的 incident dementia风险，危险比（Hazard Ratio, HR）估计值依次增加。14因子LIBRA2[Dementia]也显示出相同模式。

讨论与结论

本研究通过基于美国低社会经济地位老年人群的长期随访数据，证实了较高基线LIBRA(2)指数与8年内 incident dementia风险增加之间存在一致关联，HR估计值范围为1.04-1.40。然而，在基线认知正常并接受相同时间随访的亚队列中，基线LIBRA(2)与 incident MCI风险的关联并不一致。这种差异可能反映了在人群水平上，大多数MCI个体并不会进展为痴呆，可能是因为导致轻度损害的条件比导致严重损害的条件更多。

与既往研究的比较显示，本研究结果与先前证据一致，都发现了较高LIBRA与痴呆风险或认知下降增加之间的关联。当比较LIBRA[Ref]使用参考权重获得的 incident dementia的HR估计值时，发现欧洲与美国基于人群的队列研究之间具有相似的预测效度。此外，研究结果还表明，LIBRA在80岁以上高龄老人中的表现不如80岁以下人群，这与它最初设计用于捕捉40-75岁个体可改变痴呆风险的定位一致。

关于LIBRA因子权重估计，大多数研究使用基于已发表meta分析中痴呆风险估计的参考因子权重来计算LIBRA。本研究还使用基于MYHAT特异性数据的因子权重进行计算，以比较两种方法得出的危险比。结果显示，遵循LIBRA算法，通过使用基于相同风险结局的队列特异性因子权重，可以加强LIBRA指数与 incident MCI或 incident dementia风险之间的关联。这种方法提高了LIBRA在目标人群内的预测效度，但限制了不同队列研究间计算LIBRA指数的可比性。

在LIBRA因子扩展方面，LIBRA2新增的三个可改变因素（听力障碍、睡眠障碍和低社会接触）进一步改善了模型性能。在MYHAT研究中，计算的14因子LIBRA2指数在预测 incident dementia方面通常与11因子LIBRA表现相当，但在预测 incident MCI方面表现更好。基于MYHAT特异性HR估计，LIBRA2新增的三个因素中，只有听力障碍和睡眠障碍与MCI发病率相关。将这些新因素纳入LIBRA2[MCI]可能会加强其与MCI发病率的关联。

本研究的优势包括基于人群的设计、从晚年开始的相对较长随访期、使用在MYHAT研究先前分析中验证过的可靠测量方法、同时包含 incident MCI和 incident dementia作为结局指标、使用联合建模方法以及创新性地比较不同的LIBRA因子权重估计方法。此外，该队列来自美国锈带地区低社会经济地位的稳定人群，这类社区在先前研究中代表性不足。

研究局限性包括只能评估12个原始LIBRA因素中的11个（缺乏饮食数据）、认知活动数据仅在第五次年度评估时开始收集、酒精使用应答代码不符合CDC对适度饮酒的定义、研究仅限于晚年人群，以及只有约5%的队列为非白人，限制了对美国中年人群和种族少数群体的普适性。此外，依赖自我报告的健康状况和生活方式因素限制了与使用医疗记录数据的研究进行比较。

总之，在这项来自美国相对低收入地区的晚年队列研究中，结果证实了较高基线LIBRA指数与8年内 incident dementia风险增加之间的关联比与 incident MCI风险的关联更强。这些发现验证了LIBRA指数的痴呆预测效度，并突显了其在痴呆预防策略中的潜在效用。纳入三个新的可改变因素改善了更新版LIBRA2指数的整体痴呆预测性能。此外，结果表明使用队列特异性因子权重提高了LIBRA对痴呆风险的预测效度，而建立的参考权重则有利于跨队列比较。未来研究应评估LIBRA在更广泛可改变因素中的效用，并探索替代的权重估计方法，以进一步提高其对多样化人群的适应性。