综述：合成小直径血管移植物中抗血栓形成表面的工程化策略：被动策略综述

《Acta Histochemica》：Engineering Antithrombogenic Surfaces in Synthetic Small-Diameter Vascular Grafts: A Review of Passive Strategies

本综述系统梳理了通过被动策略（如表面修饰和新型本体材料开发）提升小直径血管移植物（SDVG）抗血栓性能的研究进展。文章深入分析了各类聚合物（从经典亲水性聚乙二醇PEG到新兴疏水性润滑液灌注表面）的分子机制，结合体外（in vitro）和体内（in vivo）实验数据，为克服SDVG临床应用中的血栓难题提供了关键见解与未来方向。

　　

引言：小直径血管移植物的临床挑战

心血管疾病是全球主要死因，其中冠状动脉和周围动脉疾病尤为普遍，每年影响约2亿人。当灌溉心肌或下肢的小直径动脉（内径≤4毫米）因动脉粥样硬化而狭窄或阻塞时，常需通过冠状动脉或周围动脉旁路移植术（CABG或PABG）植入血管移植物以重建血流。目前临床金标准是使用自体血管，但存在通畅率低（如隐静脉8年通畅率仅63%）、来源有限及采集部位并发症等问题。虽然商用合成血管移植物（如膨体聚四氟乙烯ePTFE和聚对苯二甲酸乙二醇酯PET）在中大直径血管替代中表现良好，但用于小直径血管时因血流缓慢、接触时间延长，易引发血栓形成和新内膜增生，导致高失败率。因此，开发抗血栓的小直径血管移植物（SDVG）成为迫切需求。

血管移植物的设计需求与类型

成功的SDVG需满足机械性能匹配（如顺应性接近宿主血管）和促进内皮化。国际标准（如ISO 7198:2016）为SDVG设计提供了测试框架。SDVG可分为三类：稳定的抗黏附移植物（防止血小板和细胞黏附，但无内皮化）、稳定的内皮细胞（EC）黏附移植物（通过体外或原位内皮化促进EC lining）以及组织工程血管移植物（TEVG，模拟天然血管多层结构）。内皮化被视为长期通畅的关键，因内皮细胞能分泌一氧化氮、硫酸肝素等抗血栓因子。然而，原位内皮化受患者年龄和炎症状态影响，且TEVG的降解与再生需精确平衡。

血栓形成的机制与被动策略原理

血栓形成始于血液接触移植物表面后的蛋白质吸附（如纤维蛋白原、冯·维勒布兰德因子）。吸附的蛋白质层动态变化（Vroman效应），触发血小板通过α_IIbβ₃整合素黏附与激活，并启动凝血级联反应（如因子XII接触激活）。被动策略旨在通过材料表面改性最小化非特异性蛋白质吸附和血小板黏附/激活，从而预防血栓起始步骤，与主动策略（如肝素 immobilization）形成对比。

被动策略的分类与应用

被动策略主要分为表面修饰和新型本体材料开发。表面修饰占文献多数（77%），包括在ePTFE或PET等现有材料上固定亲水性聚合物（如聚乙二醇PEG）、两性离子聚合物（如聚磺基甜菜碱）或疏水性润滑液灌注表面（SLIPS）。这些策略通过形成水合层或物理屏障减少蛋白质相互作用。新型本体材料则直接利用天然（如蚕丝纤维蛋白、胶原）或合成聚合物（如聚氨酯）的固有抗血栓特性构建移植物骨架。例如，PEG通过高亲水性排斥蛋白质，而SLIPS利用低表面能润滑层防止细胞黏附。

性能评估与关键发现

抗血栓性能通过体外（蛋白质吸附实验、血小板黏附测试）和体内（动物模型植入后通畅率与血栓形成分析）评估。总体而言，新型本体材料在减少血小板黏附方面表现优于表面修饰（如平均黏附血小板数低至<50个/mm2）。亲水性表面（如PEG、两性离子聚合物）依赖水合作用排斥蛋白质，但长期稳定性受限；疏水性表面（如氟化聚合物）则通过低表面能抑制吸附。值得注意的是，功能化被动策略成为趋势，即在抗血栓基础上整合EC选择性黏附肽（如REDV、YIGSR），促进内皮化而不激活血小板。

挑战与未来展望

当前被动策略仍面临翻译挑战：表面修饰的长期稳定性、润滑液灌注表面的润滑剂滞留问题，以及本体材料的机械性能优化。未来研究需结合计算材料学预测表面-蛋白质相互作用，并开发智能材料（如响应性聚合物），在血栓预防与内皮化间实现动态平衡。多学科合作将推动SDVG从“惰性”向“功能化被动”演进，最终解决小直径血管移植的临床瓶颈。