线粒体ROS激活Nrf2依赖性热耐受机制：40°C非致死性热休克在抗癌治疗中的新启示

《Archives of Biochemistry and Biophysics》：Thermotolerance induced by non-lethal heat shock at 40°C is activated by mitochondrial ROS and is Nrf2-dependent

本研究揭示了40°C非致死性热休克通过线粒体活性氧（ROS）激活转录因子Nrf2，诱导癌细胞产生热耐受性的分子机制。该发现为克服肿瘤热疗（≥42°C）中耐药性提供了新靶点，强调了线粒体ROS与Nrf2通路在调控细胞应激反应中的核心作用。

　　

章节亮点

热休克在42°C下提升ROS水平并引发细胞死亡

首先，我们在HeLa细胞中评估了42°C重度热休克期间的ROS生成和细胞毒性。与37°C对照组（T=0）相比，42°C处理180分钟内ROS水平显著上升（图1A至1D）。代表细胞超氧化物的DHE荧光从60分钟到180分钟呈线性增长，180分钟后升高了81%（图1A，补充图2B–2F）。而指示细胞过氧化物的PY1荧光在42°C处理60分钟和180分钟后分别增加了80%和95%……

讨论

本研究的创新点在于发现42°C重度热休克期间细胞ROS水平升高，且主要来源于线粒体和NOX。然而，只有线粒体ROS导致了42°C热休克引起的凋亡性细胞死亡增加。总体而言，细胞ROS的产生受Nrf2表达水平调控。当Nrf2被敲低时，42°C条件下的细胞ROS生成和凋亡均有所增加。反之……

结论

综上所述，我们的研究证实42°C下ROS同时由NOX和线粒体产生，但仅线粒体ROS驱动了重度热诱导的细胞死亡。此外，Nrf2水平直接调控42°C下的细胞凋亡，并影响通过40°C预处理获得的热耐受性的保护能力。我们推断线粒体ROS是通过40°C温和热应激激活细胞适应性反应的必要因素……