Tb(OTf)3催化三芳基二乙烯基酮的不对称Nazarov环化反应：区域选择性与对映选择性的调控

《Asian Journal of Organic Chemistry》：Tb(OTf) 3‐Catalyzed Asymmetric Nazarov Reaction of Triaryldivinyl Ketones

本研究针对三芳基二乙烯基酮的不对称环化反应中区域选择性（6π/4π）和对映选择性控制难题，开发了Tb(OTf)3-Pybox络合物催化体系，在较高温度下实现了高效的Nazarov反应，以中等至良好收率及优异对映选择性获得(1R,5S)-3,4,5-三芳基-2-氧代环戊-3-烯-1-羧酸甲酯，揭示了π-π堆积作用、溶剂和稀土离子对周环选择性的关键调控机制。

　　

在有机合成化学的舞台上，周环反应（Pericyclic reaction）是一类重要的基元反应，它如同精密的分子舞蹈，原子通过环状过渡态协同重组，一步形成多个化学键。其中，Nazarov环化反应（Nazarov cyclization）是构建环戊烯酮（cyclopentenone）这一重要五元碳环骨架的经典方法，该类结构广泛存在于众多具有生物活性的天然产物和药物分子中。然而，传统的Nazarov反应通常面临一些挑战，例如需要强酸性条件、底物适用范围有限，以及最关键的对映选择性控制（即手性控制）难题。如何发展高效、高选择性的不对称Nazarov反应催化剂体系，实现对手性环戊烯酮分子的精准构筑，一直是合成化学家们努力的方向。

与此同时，三芳基二乙烯基酮（triaryldivinyl ketones）这类分子因其独特的电子结构和空间构型，在化学反应中可能展现出丰富的化学选择性（chemoselectivity）和区域选择性（regioselectivity）。它们潜在地可以通过不同的环化路径，例如4π电子的Nazarov环化或者6π电子的电环化反应，生成不同类型的环状产物。能否通过外部条件（如催化剂、溶剂、温度）精确地“指挥”这类分子进行特定的环化“表演”，并同时控制产物的手性，是一个极具吸引力的科学问题。稀土金属（Rare-earth metals）催化剂，特别是三氟甲磺酸盐（triflate, OTf），如Tb(OTf)₃，因其具有独特的路易斯酸性（Lewis acidity）、较高的配位数和灵活配位环境，在不对称催化中展现出巨大潜力。

为了解决上述挑战，北京化工大学的刘丽（Liu Li）、孟庆春（Qingchun Meng）、王成卓（Chengzhuo Wang）、席昌猛（Changmeng Xi）、杨占会（Zhanhui Yang）、徐嘉熹（Jiaxi Xu）研究团队在《Asian Journal of Organic Chemistry》上发表了一项重要研究。他们成功利用Tb(OTf)₃与手性Pybox配体形成的络合物作为催化剂，在相对较高的温度下，实现了三芳基二乙烯基酮的高对映选择性Nazarov环化反应，为手性环戊烯酮的合成提供了一条高效、可控的新路径。

为开展本研究，作者主要运用了几个关键技术方法：首先，他们系统筛选了不同的稀土金属盐和手性配体（如Pybox类配体），以优化催化体系的对映选择性和收率。其次，他们通过控制反应溶剂（如四氯乙烯）和温度等关键参数，系统研究了这些因素对反应区域选择性的调控作用。此外，作者通过对比不同结构配体（特别是其芳基取代基）的催化效果，结合对反应过渡态的理论分析，深入探讨了底物与配体之间存在的π-π堆积相互作用（π-stacking interaction）对手性诱导过程的关键影响。

结果一：反应条件的优化与催化体系的建立

研究人员首先以模型底物三芳基二乙烯基酮为例，对反应条件进行了系统筛选。他们发现，不同的稀土金属三氟甲磺酸盐（Ln(OTf)₃）对该环化反应的区域选择性有着显著的调控作用。在特定温度下，某些稀土离子倾向于促进6π电环化，而另一些则有利于4π的Nazarov环化。特别地，当使用Tb(OTf)₃与手性Pybox配体（如(R)-Ph-Pybox）组成的催化体系，在四氯乙烯（tetrachloroethene）作为溶剂、相对较高温度（如80°C）的条件下，反应能够高选择性地进行不对称Nazarov环化，生成目标产物(1R,5S)-3,4,5-三芳基-2-氧代环戊-3-烯-1-羧酸甲酯（methyl (1R,5S)‐3,4,5‐triaryl‐2‐oxocyclopent‐3‐ene‐1‐carboxylates），产率从中等到良好，而对映选择性（enantioselectivity）在大多数情况下达到良好至优异水平。这一结果表明，Tb(OTf)₃-Pybox是一个高效的不对称Nazarov反应催化体系。

结果二：底物普适性研究

在最优反应条件下，作者考察了该催化方法对不同结构三芳基二乙烯基酮底物的适用性。他们系统地改变了底物分子中三个芳基上的取代基类型（如给电子基团、吸电子基团）和位置。实验结果表明，该催化体系对于一系列含有不同取代芳基的底物均能较好地兼容，以稳定的收率和较高的对映选择性得到相应的手性环戊烯酮产物。这证明了Tb(OTf)₃催化的不对称Nazarov反应具有较好的底物普适性，为合成结构多样的手性环戊烯酮库提供了可靠方法。

结果三：对映选择性控制机理的探讨

为了深入理解反应的高对映选择性来源，研究人员对催化体系的手性诱导机制进行了探究。他们比较了不同芳基取代的Pybox配体（如苯基-Pybox (Ph-Pybox) versus 叔丁基-Pybox (tBu-Pybox)）的催化效果。结果发现，含有苯基的配体（Ph-Pybox）能产生远优于烷基取代配体的对映选择性。结合计算化学分析，作者提出在反应的关键过渡态中，底物的一个芳环与手性配体Ph-Pybox上的苯基之间存在显著的π-π堆积相互作用。这种非共价相互作用有效地固定了底物在手性催化剂空腔中的取向，从而实现了高效的手性传递，决定了最终产物的绝对构型。这一发现揭示了超分子相互作用在不对称催化中的重要作用。

结果四：溶剂与温度对区域选择性的调控

本研究另一个重要发现是溶剂和反应温度对反应路径（即区域选择性）的精细调控作用。研究人员观察到，改变溶剂极性和反应温度可以引导同一底物发生不同的环化过程。例如，在较低温度或特定溶剂中，反应可能更倾向于发生6π电环化生成其他类型的环状产物；而在本研究选用的四氯乙烯溶剂中，并升高至相对较高的温度（如80°C）时，则显著有利于4π的Nazarov环化路径。这说明了外部反应条件作为“开关”，可以有效调控三芳基二乙烯基酮分子的周环反应选择性。

结论与意义

综上所述，本研究成功开发了一种由Tb(OTf)₃和手性Pybox配体组成的高效催化剂体系，实现了三芳基二乙烯基酮的不对称Nazarov环化反应，为手性环戊烯酮的合成提供了一条新途径。该研究不仅拓展了稀土金属催化剂在不对称周环反应中的应用，更重要的是深入揭示了反应选择性的调控规律：1）稀土金属离子的种类对反应的区域选择性（6π vs 4π）具有独特的调节作用；2）溶剂和温度是控制周环选择性的关键外部参数，高温有利于Nazarov反应路径；3）底物与手性配体之间的π-π堆积相互作用是实现高对映选择性的关键因素。这项研究深化了人们对周环反应选择性的理解，展示了通过合理设计催化体系来精确控制复杂分子转化过程的强大能力，对发展新型不对称合成方法学和复杂手性分子的构筑具有重要的理论和实践意义。