综述：舌鳞状细胞癌肿瘤微环境与免疫治疗研究进展

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Advances in tumor micro-environment and immunotherapy of squamous cell carcinoma of the tongue

本综述系统阐述了舌鳞状细胞癌（TSCC）肿瘤微环境（TME）的复杂组成及其在肿瘤进展和免疫治疗耐药中的关键作用。文章重点分析了TME中免疫细胞（如TAMs、Tregs）、细胞外成分及相关通路（如PD-1/PD-L1）的机制，并展望了通过靶向TME（如免疫检查点抑制剂、联合疗法）改善TSCC个体化精准治疗效果的策略，为优化免疫治疗提供了重要见解。

　　

舌鳞状细胞癌（TSCC）是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，其全球发病率和死亡率呈上升趋势，而晚期疾病的现有疗法疗效有限。肿瘤微环境（TME）是一个由免疫细胞、成纤维细胞和细胞外基质（ECM）等构成的复杂生态系统，共同调控TSCC的进展、免疫逃逸和治疗耐药。

肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）

巨噬细胞是多功能免疫细胞，参与调节组织稳态、防御病原体和促进伤口愈合。浸润肿瘤组织或聚集在实体瘤微环境中的巨噬细胞被定义为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。在TSCC患者中，TAM样细胞大量存在于癌细胞附近。TAMs通过分泌多种细胞因子（如TGF-β、IL-10）和趋化因子，抑制T细胞活性，促进肿瘤血管生成，并重塑ECM，从而创造有利于肿瘤生长和转移的免疫抑制微环境。

免疫抑制治疗

近年来，针对TSCC的免疫治疗在其综合治疗中显示出潜力。其中，PD-1抑制剂通过阻断PD-1免疫检查点来增强T细胞的抗肿瘤活性。研究发现，帕博利珠单抗（Pembrolizumab）单药治疗可显著延长PD-L1阳性（CPS ≥ 1）的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌（HNSCC，包括TSCC）患者的总生存期（OS）；与标准化疗相比，纳武利尤单抗（Nivolumab）在复发HNSCC患者中改善了OS且毒性更低。免疫检查点抑制剂的应用是当前TSCC免疫治疗的重要方向。

TME对免疫治疗的影响

肿瘤微环境（TME）在TSCC的发生发展和免疫治疗耐药中起着关键作用。TME由多种细胞成分（如免疫细胞、成纤维细胞、内皮细胞）和非细胞成分（如细胞因子、代谢物、细胞外基质）组成，它们之间复杂的相互作用显著影响免疫治疗的疗效。头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）等肿瘤形成免疫抑制微环境，限制了免疫检查点抑制剂等疗法的效果。TME中的关键成分，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），通过多种机制抑制效应T细胞的功能，促进免疫耐受。

光动力疗法（PDT）

光动力疗法（PDT）利用光敏剂产生细胞毒性活性氧（ROS），诱导TSCC中的免疫原性细胞死亡和TME重塑。开发能诱导炎性细胞死亡（焦亡）的光敏剂（PS），特别是在缺氧环境中产生ROS的I型PSs可能是光动力疗法（PDT）的关键。已开发出线粒体靶向AIEgens（Th-M）诱导剂，通过触发癌细胞焦亡和激活cGAS-STING通路，有效抑制肿瘤生长并引发强大的抗肿瘤免疫。

结论

TSCC TME代表了免疫细胞、基质成纤维细胞、ECM成分和可溶性介质的动态相互作用，共同驱动治疗耐药和免疫逃逸。其免疫抑制特性在肿瘤进展、转移和治疗抵抗中起着核心作用。TME中的关键成分，如肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、调节性T细胞（Tregs）、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和髓源性抑制细胞（MDSCs），通过抑制效应T细胞功能和促进免疫耐受来削弱免疫治疗的效果。调节和优化肿瘤微环境、识别生物标志物以及研究联合治疗方案是提高免疫治疗疗效的关键。未来的研究需要更深入地探索TME各组分之间的相互作用机制，以开发更有效、个体化的TSCC治疗策略。