益生菌通过抑制PERK/HDAC2通路改善多囊卵巢综合征心血管风险的研究

《Canadian Journal of Plant Science》：Suppression of protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase by probiotics circumvents cardiovascular risk profile in experimentally induced PCOS model

本研究针对多囊卵巢综合征(PCOS)心血管并发症防治难题，开展了益生菌干预对PERK信号通路调控作用的机制探索。研究发现益生菌可通过抑制PERK/HDAC2依赖通路，显著改善PCOS模型大鼠的内分泌代谢紊乱和心脏病理改变，为PCOS心血管风险管理提供了新型治疗策略。

　　

在现代生殖内分泌疾病谱中，多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)犹如一个复杂的代谢谜题，影响着全球6%-20%的育龄女性。这种疾病不仅表现为卵巢多囊样改变和排卵功能障碍，更像是一枚代谢"定时炸弹"，常常伴随着胰岛素抵抗(insulin resistance)、高雄激素血症(hyperandrogenemia)等代谢异常。令人担忧的是，PCOS患者发生心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)的风险显著高于健康人群，但其中的分子机制至今尚未完全阐明。

近年来，科学家们将目光投向了内质网应激(endoplasmic reticulum stress)这一细胞应激反应的重要环节。内质网作为蛋白质合成和折叠的"质控中心"，当其功能紊乱时，会激活未折叠蛋白反应(unfolded protein response)。其中，蛋白激酶RNA样内质网激酶(protein kinase RNA-like endoplasmic reticulum kinase, PERK)作为内质网应激的关键传感器，可能参与PCOS相关心血管病变的发病过程。与此同时，组蛋白去乙酰化酶2(histone deacetylase 2, HDAC2)作为表观遗传调控的重要因子，与PERK之间可能存在功能联系。

另一方面，肠道微生物群与代谢健康的关系日益受到关注。益生菌(probiotics)作为有益的活性微生物，已被证明能够改善代谢异常，但其是否能够通过调节PERK/HDAC2通路来减轻PCOS相关心血管风险，仍是一个值得深入探索的科学问题。

针对这一研究空白，来自尼日利亚Afe Babalola大学医学院的Esosa Stephanie Areloegbe、Anderson Linus Enye和Samuel Kehinde Olaniyi研究团队开展了一项创新性研究，相关成果发表在《Canadian Journal of Plant Science》上。

研究人员主要采用了动物模型构建、生化参数检测和组织学分析等技术方法。其中，使用8周龄雌性Wistar大鼠，通过letrozole诱导建立PCOS模型，并给予含有3×10⁹ CFU的益生菌干预；通过生化分析检测代谢和炎症指标；采用组织学技术评估卵巢和心脏病理改变。

研究结果

PCOS模型的特征表现

通过连续21天给予letrozole(1 mg/kg)成功诱导了PCOS大鼠模型。这些动物表现出典型的高雄激素血症和卵巢多囊样改变，证实了PCOS模型建立的可靠性。

代谢紊乱与内质网应激激活

PCOS大鼠出现了明显的胰岛素抵抗，同时葡萄糖调节蛋白(GRP78)表达增加，表明内质网应激被激活。循环中皮质酮(corticosterone)水平和心脏甘油三酯(triglyceride)含量显著升高，提示代谢稳态严重失调。

炎症反应与细胞凋亡

PCOS模型组中，炎症介质核因子κB(nuclear factor-kappa B, NF-κB)和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-alpha, TNF-α)水平显著上升，转化生长因子β1(transforming growth factor-beta 1, TGF-β1)和半胱天冬酶-6(Caspase-6)表达增加，表明存在明显的炎症反应和细胞凋亡过程。

氧化应激与表观遗传改变

研究发现PCOS大鼠的低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF-1α)和核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2, Nrf2)水平下降，同时组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)表达增加，提示氧化应激防御机制受损和表观遗传调控异常。

PERK信号通路的关键作用

PCOS大鼠表现出PERK水平的显著升高，表明PERK信号通路在PCOS相关心血管风险中可能发挥核心作用。

益生菌的干预效果

经过6周的益生菌干预(3×10⁹ CFU/天)，PCOS大鼠的内分泌、代谢和心脏异常得到显著改善。益生菌治疗有效逆转了胰岛素抵抗、炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等病理过程。

PERK/HDAC2通路的调控机制

益生菌干预显著降低了PERK和HDAC2的表达水平，表明益生菌可能通过抑制PERK/HDAC2依赖通路发挥心血管保护作用。

研究结论与意义

本研究系统阐明了PERK/HDAC2信号通路在PCOS相关心血管风险中的关键作用，并首次证实益生菌可通过抑制这一通路发挥治疗效益。研究发现不仅揭示了PCOS心血管并发症的新机制，还为临床干预提供了新的靶点策略。

从转化医学视角看，这项研究具有多重意义：首先，它确立了内质网应激作为PCOS心血管风险的核心环节，为理解疾病机制提供了新视角；其次，研究发现益生菌能够多靶点改善PCOS的代谢和心血管异常，为开发非激素类治疗策略奠定了基础；最后，PERK/HDAC2通路的识别为PCOS相关心血管风险的生物标志物筛查和精准干预提供了理论依据。

这项研究突破了传统PCOS治疗主要关注生殖结局的局限，将研究视野扩展至心血管长期健康管理，对改善PCOS患者生活质量和长期预后具有重要的临床指导价值。同时，研究采用的益生菌干预策略具有安全性高、副作用小的优势，有望成为PCOS综合管理的新组成部分。