衰弱指数在随机对照试验中的有效性质疑：心血管RCTs的衰弱评估存在功能维度缺失

《Age and Ageing》：Does the frailty index applied to randomised controlled trials really measure frailty?

本刊推荐：为解决RCTs中衰弱指数(FI)能否真实反映临床衰弱的问题，研究人员开展了首个系统比较RCTs与队列研究中衰弱指数构建差异的研究。通过对19项RCTs和18项队列研究的1543个衰弱指标分析，发现心血管RCTs的衰弱指数中心血管代谢指标占比高达47%，而身体功能指标仅占4%。结果表明，基于狭窄指标构建的衰弱指数可能无法有效识别真正的衰弱人群，强调需验证其预测跌倒、谵妄等衰弱相关结局的能力后再用于临床决策。

　　

随着全球人口老龄化加剧，如何为衰弱老年人提供安全有效的治疗方案成为老年医学领域的核心挑战。衰弱被定义为个体生理储备下降、应对应激能力减弱的临床状态，会使患者在接受治疗时面临更高风险。随机对照试验（RCT）作为评估治疗效果的金标准，近年来常通过构建衰弱指数（Frailty Index, FI）来探讨治疗措施在衰弱人群中的适用性。然而，这些基于试验数据构建的衰弱指数是否能真实反映临床实践中的衰弱状态，引起了学界的热烈讨论。

问题的核心在于衰弱指数的构建方法。累积缺损衰弱指数通过计算个体存在的健康缺陷数量与总缺陷数量的比值来量化衰弱程度。虽然该方法具有理论灵活性——允许研究者根据可用数据选择缺陷指标，但这种灵活性也可能成为双刃剑。特别是在疾病特异性较强的RCT中，研究者可能无意间选择过多与索引疾病相关的指标，而忽略反映整体功能状态的关键维度，如身体功能、认知能力等。这种“狭窄”的衰弱指数能否真正识别出那些在临床实践中易出现跌倒、谵妄、功能下降等典型衰弱相关事件的个体，仍然存在疑问。

为解决这一重要问题，RiMe Bousetta等研究人员在《Age and Ageing》上发表了开创性研究，首次系统性地比较了RCTs与观察性研究中衰弱指数的构建差异。研究团队从近期系统评价中识别出19个使用衰弱指数的RCTs（其中12个针对心血管代谢疾病）和18个评估衰弱与死亡率关联的队列研究，深入分析了共计1543个缺陷指标。

研究采用了一系列严谨方法：通过系统检索识别相关研究，提取并利用自然语言处理技术（ChatGPT辅助）对缺陷指标进行标准化处理，最终将缺陷按数据来源（如病史、实验室检查、功能问卷等）和生理领域（如心血管代谢、神经认知、身体功能等）进行分类。通过热图和条形图等可视化方式，直观展示了不同研究中缺陷指标的分布差异。

缺陷数量与数据来源的比较

研究发现，RCTs与队列研究在衰弱指数包含的缺陷数量上相似（中位数分别为41和35个），且使用的数据来源范围也基本一致。然而，RCTs更频繁地使用实验室测量指标，这反映了临床试验数据收集的特点。

生理领域分布的显著差异

最引人注目的发现出现在缺陷指标的领域分布上。心血管RCTs的衰弱指数中，心血管代谢缺陷占比显著偏高（中位数47%），而其他RCTs仅为10%，队列研究为19%。与此同时，心血管RCTs中身体功能指标的占比明显不足（中位数4%），远低于其他RCTs（16%）和队列研究（17%）。认知和感官功能缺陷在RCTs的衰弱指数中几乎完全缺失，在队列研究中也存在较大变异。

缺陷指标分布的热图分析

通过热图可视化可以清晰看到，不同研究选择的缺陷指标存在显著异质性。某些关键的功能性指标，如日常生活活动能力、移动功能等，在心血管RCTs的衰弱指数中代表性不足。

研究结论明确指出，许多心血管RCTs中使用的衰弱指数过度聚焦于心血管代谢指标，而缺乏对身体功能、认知等关键衰弱维度的评估。这种构建上的不平衡可能带来两个重要问题：首先，它可能高估试验人群中真实的衰弱程度，因为纳入的指标更多反映索引疾病的严重程度而非整体衰弱状态；其次，基于这种“狭窄”衰弱指数得出的治疗效应修饰结论，可能无法推广到临床实践中具有典型衰弱表型的老年人。

讨论部分强调，宣称某种治疗方案对衰弱人群普遍安全有效的结论为时过早。衰弱的本质特征是对应激因素易感性增加，导致跌倒、谵妄、功能下降等不良结局风险升高。要确认RCTs中使用的衰弱指数确实能识别这类脆弱个体，必须验证其预测这些衰弱相关结局的能力。然而，目前缺乏这方面的证据支持。

研究的意义在于指出了当前研究实践中的重要方法论局限，并呼吁在将RCTs结果推广到衰弱人群时保持谨慎。未来研究亟需验证这些“狭窄”衰弱指数在预测跌倒、谵妄、功能下降等衰弱相关结局方面的表现。只有经过严格验证后，这些指数才能可靠地用于评估治疗方法在衰弱人群中的适用性。

这项研究为改进RCTs中的衰弱评估提供了重要方向，强调需要包含更全面的功能指标，确保衰弱指数能够真实反映临床实践中衰弱老年人的多重健康维度。最终目标是确保衰弱老年人能够从医学进展中获益，同时避免因治疗带来的不必要的风险。