基于共晶工程的4-溴-3-甲基苯酚高效分离：实验设计、表征与机理研究

《Chinese Journal of Chemical Engineering》：Cocrystal engineering for efficient separation of 4-bromo-3-methylphenol: Design of experiments, characterization, crystal structure, and calculation

本文提出了一种创新的共晶工程策略，用于高效分离纯化低熔点化合物4-溴-3-甲基苯酚（BMP）。研究通过实验设计（DoE）优化了BMP与三乙烯二胺（DABCO）的共晶工艺，结合单晶X射线衍射、热分析和密度泛函理论（DFT）计算，阐明了2BMP-DABCO的自组装机制，为酚类物质的绿色分离提供了新范式。

　　

结果与讨论

OFAT实验结果

基于已报道的胺-酚类共晶研究，初步筛选了八种廉价易得的胺类化合物，通过单因素实验探究其与BMP的沉淀效果（图2a）。BMP的沉淀依赖于氢键形成能力。以甲苯为溶剂时，六亚甲基四胺（HMTA）、三乙烯二胺（DABCO）和尿素可直接沉淀BMP。¹H-NMR结果证实HMTA和DABCO与BMP以特定化学计量比结合，其中DABCO形成的2BMP-DABCO共晶具有最佳对称性与稳定性。

共晶工艺优化

采用最小运行分辨率IV筛选设计结合响应面法（RSM），系统优化了2BMP-DABCO共晶的关键工艺参数（如溶剂比例、温度、摩尔比）。结果表明，在丙酮体系中，BMP与DABCO以2:1摩尔比于25°C条件下可高效生成结晶度>99%的共晶产物。

共晶表征与结构解析

通过热重分析（TGA）和差示扫描量热法（DSC）显示，2BMP-DABCO的热分解温度较BMP单体提升约80°C，有效避免了传统分离中的油化现象。单晶X射线衍射揭示共晶为三斜晶系，P¹空间群，其中DABCO通过O–H···N氢键与两分子BMP形成对称超分子结构。红外光谱进一步证实了羟基与氮原子的强氢键作用（波长红移~300 cm^–1）。

理论计算与机理探讨

密度泛函理论（DFT）计算表明，2BMP-DABCO的氢键结合能为–42.6 kJ·mol^–1，显著高于其他胺类组合。相互作用区域指示器（IRI）分析直观展现了分子间氢键与范德华力的协同作用，揭示了共晶高稳定性的结构基础。

结论

本研究成功开发了一种基于DABCO共晶的BMP绿色分离工艺。该策略通过构建热稳定性优异的2BMP-DABCO共晶，攻克了低熔点酚类分离中的油化难题，为药物中间体的高效纯化提供了新思路。