综述：细胞因子为基础的免疫治疗方法在胃肠道癌症中的作用

《Cytokine》：Role of Cytokine-based Immunotherapy Approaches in Gastrointestinal Cancers

本综述系统阐述了细胞因子在胃肠道（GI）癌症中的双重角色（促进或抑制肿瘤），并探讨了将其与免疫检查点抑制剂（ICIs）等联合以逆转免疫抑制微环境（TME）、克服治疗耐药性的潜力，为开发新型免疫疗法提供了重要视角。

　　

胃肠道（GI）癌症是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其治疗仍面临巨大挑战。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）如抗PD-1/PD-L1、CTLA-4和LAG3的药物改变了部分GI癌症的治疗格局，但在多数GI癌症中反应率低且易产生耐药性。这主要归因于肿瘤的低免疫原性、效应T细胞浸润不足以及免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。

细胞因子作为可溶性介质，在调节免疫反应中扮演着核心角色，但其在肿瘤中的作用具有双重性，既可抑制肿瘤，也可促进其生长，具体取决于其对TME的影响。在GI癌症中，由白细胞介素-6（IL-6）、IL-10、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和转化生长因子-β（TGF-β）等细胞因子驱动的慢性炎症，促进了免疫逃逸和肿瘤进展。这些细胞因子通过驱动慢性炎症、促进上皮-间质转化（EMT）以及重塑TME以利于免疫抑制和血管生成，参与了GI癌症的组织病理发生。这种细胞因子介导的微环境不仅支持肿瘤的发生和发展，还通过促进对化疗的耐药性和降低对免疫治疗的反应性来影响全身治疗的效果。将细胞因子靶向策略与ICIs相结合，可能通过逆转T细胞耗竭、改善效应T细胞（如CD8⁺ T细胞）的浸润和功能，并将肿瘤微环境重编程为促炎性、免疫许可状态，从而潜在地克服耐药性并提高临床疗效。

白细胞介素-2（IL-2）

IL-2主要由活化的CD4⁺ T细胞产生，在T细胞增殖和分化中起关键作用，特别是能扩增细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）并维持调节性T细胞（Tregs）的功能。IL-2通过激活JAK1/3–STAT5和PI3K–Akt–mTOR通路，促进与T细胞存活、颗粒酶和穿孔素合成相关的基因转录，从而增强自然杀伤（NK）细胞的细胞毒性功能，发挥抗肿瘤作用。然而，IL-2与Tregs上高亲和力受体的优先结合也可能放大TME内的免疫抑制信号，有利于免疫逃逸。高剂量IL-2疗法因其严重毒性（如血管渗漏综合征）应用受限。新型IL-2变体（如nemvaleukin, MDNA11, SAR444245）和靶向递送系统（如溶瘤病毒vvDD-hIL2、细菌载体Saltikva）正在研发中，旨在选择性激活效应免疫细胞，减少副作用，并在与ICI（如pembrolizumab）联合的临床试验中显示出初步前景。

白细胞介素-1β（IL-1β）

IL-1β主要由活化的巨噬细胞产生，通过促进血管生成、侵袭和转移在肿瘤进展中发挥多方面的作用。在胃癌（GC）和结直肠癌（CRC）中，IL-1β通过增强环氧合酶-2（COX-2）表达、驱动EMT和增加血管内皮生长因子（VEGF）产生来促进肿瘤发生。

白细胞介素-6（IL-6）

IL-6是一种多效性细胞因子，通过上调STAT3和Akt通路介导致癌作用，进而促进髓源性抑制细胞（MDSCs）的募集，抑制T细胞功能，鼓励免疫逃逸。IL-6水平升高与GI癌症不良预后相关，并且研究表明IL-6信号传导会增加PD-L1耐药性。

白细胞介素-12（IL-12）

IL-12由抗原呈递细胞（APCs）产生，能增强Th1分化并刺激干扰素-γ（IFN-γ）的产生，从而增强CTLs和NK细胞的细胞毒性活性。在GI癌症中，IL-12通过重编程免疫抑制性髓细胞和促进效应T细胞募集发挥强大的抗肿瘤作用。

白细胞介素-15（IL-15）

IL-15在结构上与IL-2相关，对于NK细胞和记忆CD8⁺ T细胞的发育、存活和激活至关重要。它通过激活JAK1/STAT3和JAK3/STAT5通路增强其免疫治疗潜力，且不易引起Tregs扩增，因此备受关注。

白细胞介素-21（IL-21）

IL-21由活化的CD4⁺ T细胞产生，通过激活JAK1/JAK3–STAT1/3/5、PI3K–AKT和MAPK通路，上调颗粒酶B、穿孔素和IFN-γ，从而促进CD8⁺ T细胞和NK细胞的细胞毒性活性。

肿瘤坏死因子-α（TNF-α）

TNF-α在肠道稳态中平衡细胞存活与死亡。虽然生理性TNF-α促进上皮修复和免疫监视，但信号失调会促进慢性炎症、细胞存活、增殖和EMT，从而促进GI肿瘤发生。

血管内皮生长因子（VEGF）

VEGF是血管生成的关键调节因子，通过促进新血管形成来促进肿瘤生长和转移。VEGF还直接塑造抗肿瘤免疫力，损害树突状细胞（DC）分化/成熟，并增加PD-L1等检查点分子的表达。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）

GM-CSF刺激粒细胞和巨噬细胞的分化和增殖，增强抗原呈递和免疫反应。它具有双重作用，既可刺激DC成熟，增强CTLs和NK细胞活性，也可能招募免疫抑制细胞。

干扰素-α（IFN-α）

IFN-α具有抗病毒、抗增殖和免疫调节特性。它通过JAK1–TYK2–STAT1/STAT2轴激活APCs，增强NK细胞介导的细胞毒性和CD8⁺ T细胞的肿瘤识别能力。但长时间信号传导可能导致T细胞耗竭。

转化生长因子-β（TGF-β）

TGF-β在GI癌症中扮演多面角色，在早期是肿瘤抑制因子，在晚期则促进肿瘤进展。它通过激活SMAD2/3调节基因表达。TGF-β信号传导促进纤维化、血管生成、EMT，并招募Tregs和MDSCs，从而建立免疫抑制性TME。

结论

细胞因子疗法作为GI癌症常规疗法（如化疗和ICIs）的辅助手段具有广阔前景。通过调节TME，细胞因子可以恢复抗肿瘤免疫力，克服T细胞耗竭，并与ICIs协同增强持久的抗肿瘤反应。然而，其临床应用仍面临细胞因子半衰期短、全身毒性、肿瘤靶向性差以及TME复杂性带来的耐药性等挑战。未来的成功有赖于细胞因子生物工程和递送技术的进步，例如开发靶向融合构建体、聚乙二醇化细胞因子激动剂以及基于溶瘤病毒或细菌载体的递送系统，以实现局部免疫激活并最大限度地减少全身暴露。合理组合靶向促肿瘤细胞因子（如IL-1β, IL-6, VEGF, TGF-β）和利用抗肿瘤细胞因子（如IL-2, IL-12, IL-15, IL-21）的策略，与ICIs联用，有望为改善GI癌症患者的预后开辟新的途径。