染色质中碱基切除修复的分子博弈：DNA损伤修复的结构机制与调控

《DNA Repair》：Base excision repair in chromatin: a tug-of-war for DNA damage

本综述聚焦染色质环境下碱基切除修复（BER）的结构机制，系统阐述了核心BER酶如何通过局部/全局DNA重塑（DNA sculpting）策略识别核小体内DNA损伤，提出"分子拔河"（tug-of-war）模型解释组蛋白八聚体与修复酶对损伤DNA的竞争性访问。文中通过结构生物学视角揭示了损伤位点核小体位置（SHL±0.5-6.5）对BER效率的调控作用，为理解染色质屏障下的DNA修复提供了新范式。

　　

Highlight

染色质结构作为动态结构屏障限制DNA可及性，必须被克服才能使碱基切除修复（BER）有效进行。本视角文章总结了近期对染色质中BER理解的进展，重点关注核心BER酶识别和修复核小体内DNA损伤的结构机制。

Section 2: DNA sculpting drives lesion recognition in the nucleosome by core BER enzymes

本节重点介绍了描述核心BER机制如何识别和处理核小体内的DNA碱基损伤及修复中间体的最新发现，强调了结构见解如何解释BER酶在核小体DNA上位置依赖的酶活性。从这项工作中，出现了两个关键主题：（1）当磷酸骨架完整时（例如碱基损伤和AP位点），BER酶采用局部DNA重塑（localized DNA sculpting）机制进行损伤识别；以及（2）当磷酸骨架断裂时（例如缺口中间体），BER酶采用全局DNA重塑（global DNA sculpting）机制。

Section 4: Conclusions and Future Directions

在本视角文章中，我们从结构角度总结了目前对染色质中BER的理解，重点介绍了几篇已开始阐明核心BER机制在核小体中损伤识别和修复结构基础的里程碑式论文。这些结构已将DNA重塑确定为核小体中损伤识别的常见机制，其中作用于完整骨架的酶（例如AAG, OGG1, APE1）通常依赖局部DNA重塑进行损伤识别，而作用于断裂骨架的酶（例如DNA Pol β）则采用全局DNA重塑。我们提出核小体内的BER代表了一场分子"拔河"，组蛋白八聚体和BER酶在不断竞争对损伤核小体DNA的访问。这场竞争的结果由DNA损伤在核小体内的位置决定，这最终定义了染色质内BER酶的效率。