基于多模态MRI的遗传性额颞叶痴呆丘脑亚区研究：GENFI队列发现内侧丘脑枕的关键作用

《Brain Communications》：Thalamus involvement in genetic frontotemporal dementia assessed using structural and diffusion MRI: a GENFI study

本研究针对遗传性额颞叶痴呆（FTD）中丘脑亚区受累模式不清的问题，采用新型结构/扩散MRI联合分割技术，在C9orf72、GRN和MAPT突变携带者中发现：症状前C9orf72携带者已出现丘脑亚区体积缩小和平均扩散系数（MD）升高，而症状期患者普遍存在内侧丘脑枕（PuMm）受累。该研究为FTD生物标志物开发提供了关键影像学依据。

　　

当我们谈论脑部退行性疾病时，额颞叶痴呆（frontotemporal dementia, FTD）犹如一个复杂的拼图，其中遗传因素扮演着关键角色。在C9orf72、GRN和MAPT这三个主要致病基因突变携带者中，虽然临床表现各异，但丘脑这个深藏大脑中央的"信息中转站"的异常改变，逐渐成为研究者关注的焦点。以往研究多基于单一的结构磁共振成像（MRI）进行丘脑分割，而¹GENFI（GENetic Frontotemporal dementia Initiative）国际多中心研究的最新突破，将结构MRI与扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术融合，如同为科学家配上了更高精度的"显微镜"，得以更清晰观察丘脑亚区的微观变化。

这项发表于《Brain Communications》的研究，通过对277名参与者（包括57名C9orf72扩展携带者、68名GRN突变携带者、43名MAPT突变携带者和109名非携带者）的3T多模态MRI数据进行分析，揭示了不同遗传亚型FTD中丘脑亚区受累的时空规律。特别引人注目的是，研究人员首次实现了对内侧丘脑枕（medial pulvinar）的精细分割，将其划分为内侧部分（PuMm）和外侧部分（PuMl），为理解这一与认知情感密切相关的关键脑区提供了新视角。

关键技术方法

研究采用严格质控流程，从GENFI二期数据库筛选具备3T西门子/飞利浦扫描仪采集的高质量T1加权像和扩散加权成像（DWI）数据的参与者。通过N4偏场校正和SynthSeg分割获得全脑分区，使用FSL和NiftyFit工具进行DTI预处理和张量拟合。核心创新在于应用新型丘脑分割工具，该工具将T1加权像强度分布与DTI提供的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、主特征向量等多模态信息，融入贝叶斯框架进行丘脑亚区分割。最终获得27个丘脑亚区的体积和MD值，并采用NeuroCombat进行多中心数据 harmonization（协调化处理）。

研究结果

丘脑亚区体积变化呈现遗传特异性

在症状前阶段，C9orf72扩展携带者已显示多个丘脑亚区体积缩小（3-8%），其中PuMm、PuMl和背内侧核（mediodorsal nucleus, MeD）受累最显著（5-8%）。而GRN和MAPT突变携带者反而出现特定亚区体积增大：GRN组的腹前核（ventral anterior, VA）和非内侧丘脑枕增大3%，MAPT组的前腹侧核（anteroventral, AV）增大5%。

至症状期，三组突变携带者均出现广泛丘脑萎缩，但受累最严重区域各异：C9orf72组以内侧丘脑核（34%）和外膝状体（lateral geniculate nucleus, LGN）（28%）萎缩最显著；GRN组以AV（18%）和MeD（14%）为主；MAPT组则以外背侧核（laterodorsal, LD）（25%）和外侧后核（lateral posterior, LP）（14%）为著。全丘脑体积在症状期三组均显著减小（6-12%）。

微观结构改变早于宏观萎缩

DTI指标分析显示，症状前C9orf72携带者多个亚区MD值升高（2-5%），PuMm和PuMl改变最明显（5%）。至症状期，三组突变携带者均出现广泛MD升高，其中PuMm在C9orf72、GRN和MAPT组分别升高21%、16%和23%，AV核在三组中也分别升高13%、17%和15%。值得注意的是，MD改变的广泛性在GRN和MAPT症状期患者中超过体积变化。

内侧丘脑枕的关键作用

研究首次发现PuMm是症状期三组遗传亚型的共同受累靶点，体积减少12-23%，MD升高16-23%。这一区域与 prefrontal（前额叶）、cingulate（扣带回）和 superior temporal cortex（颞上回）等高级认知脑区存在密集连接，其损伤可能解释FTD患者常见的注意力和情感处理异常。

结论与展望

本研究通过多模态MRI技术揭示了遗传性FTD丘脑亚区受累的遗传特异性和时空规律：C9orf72扩展携带者在症状前阶段即出现丘脑异常，而PuMm作为三组遗传亚型症状期的共同受累枢纽，可能成为FTD生物标志物开发的关键靶点。尽管存在样本量限制和部分分割精度问题，但研究建立的严格质控流程和多模态分析方法为神经退行性疾病的影像学研究树立了新标准。未来结合纵向随访和高级扩散模型（如NODDI），将进一步阐明丘脑亚区在FTD病理演进中的动态变化，为临床诊断和治疗评估提供更精准的影像学依据。