综述：病原体智胜人类补体系统的大逃亡

这篇综述系统梳理了病原体（病毒、细菌、真菌、原生生物）逃逸人类补体系统的精妙策略，归纳为四大类：避免识别（A）、避免根除（B）、避免激活和功能（C）以及利用补体蛋白入侵宿主（D）。文章重点介绍了补体效应功能（如调理吞噬、膜攻击复合物MAC形成）及病原体相应的新型逃逸机制（如靶向细胞内补体“complosome”），并展望了基于补体逃逸分子的生物标志物、疫苗和靶向治疗的应用前景。

　　

补体在免疫防御中的作用

补体系统是宿主抵御病原体的关键组成部分。它通过三条途径被激活：经典途径（CP）、凝集素途径（LP）和替代途径（AP）。这三条途径最终汇聚于C3转化酶的形成，该酶将C3裂解为C3a和C3b。C3b沉积在微生物表面，发挥调理作用，促进吞噬。后续的级联反应导致C5转化酶形成，裂解C5产生C5a（强效趋化因子）和C5b，进而启动末端通路，组装膜攻击复合物（MAC），在靶细胞膜上形成孔隙，导致裂解。此外，补体还通过过敏毒素（C3a, C5a）招募和激活免疫细胞，并桥接先天性与适应性免疫。

病原体的补体逃逸策略

为了避免被补体系统清除，病原体进化出了复杂多样的逃逸机制，可概括为四大类。

避免识别——伪装

病原体的首要策略是避免被补体系统识别。这包括：

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  分子模拟：例如，化脓性链球菌的M蛋白模拟宿主抗原，使病原体被误认为是“自身”。
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  隐藏表面分子：如脑膜炎奈瑟菌的荚膜可以物理阻挡抗体和补体成分的结合。HIV-1通过高度糖基化其包膜蛋白来隐藏中和表位。
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  表位屏蔽：SARS-CoV-1/-2的受体结合域（RBD）通过构象变化隐藏关键表位。
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  干扰抗体功能：一些病毒表达Fc受体，通过非特异性结合IgG的Fc段，空间阻碍特异性抗体的作用。

避免根除——移除

当补体成功沉积后，病原体可主动将其清除。

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  脱落补体片段：例如，血清抵抗型沙门氏菌能够将组装中的MAC从表面脱落。
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  蛋白酶降解：许多病原体分泌蛋白酶降解补体成分。如金黄色葡萄球菌的SplB蛋白酶能广泛切割C3-C9、因子B（FB）及其活化片段。脑膜炎奈瑟菌的NalP蛋白酶切割C3，产生易于被宿主调节蛋白降解的片段。
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  劫持宿主蛋白酶：病原体如钩端螺旋体通过表面蛋白结合并激活宿主纤溶酶原，形成的纤溶酶可降解C3b和C5。
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  化学修饰：利什曼原虫的表面激酶LPK-1可磷酸化C3和C5，抑制其裂解。
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  转移注意力：如肺炎链球菌释放肺炎球菌溶血素，在远离菌体的地方激活补体，消耗补体成分。
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  逃避细胞内补体：包膜病毒（如呼吸道合胞病毒RSV）在进入细胞时，其包膜上的补体标记物被留在细胞外，从而逃避细胞内补体感应。

避免激活和功能——抑制

病原体直接抑制补体级联反应的关键步骤。

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  中断补体激活：例如，单纯疱疹病毒1型（HSV-1）的糖蛋白gC能结合C3b，并阻断备解素（FP）和C5与C3b的结合，从而抑制C3转化酶和C5转化酶的功能。人类星状病毒1型（HAstV-1）的衣壳蛋白可结合C1q或MBL，阻止CP和LP的启动。
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  干扰MAC组装和过敏毒素功能：伯氏疏螺旋体的CspA蛋白直接结合C7和C9，抑制MAC形成。金黄色葡萄球菌的CHIPS蛋白直接结合C5a受体（C5aR1），阻断C5a的趋化作用。

利用——劫持和模拟宿主补体成分

最巧妙的策略是主动利用补体系统为己所用。

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  招募宿主调节蛋白：许多病原体（如淋病奈瑟菌、白色念珠菌）表面能高亲和力结合宿主补体调节蛋白如因子H（FH）、C4b结合蛋白（C4BP），从而借助宿主的“刹车”系统抑制补体激活。一些病毒（如HIV-1、疫苗病毒VACV）甚至能将宿主的CD46、CD55、CD59等调节蛋白整合到自己的包膜中。
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  模拟宿主调节蛋白：疫苗病毒编码的病毒补体控制蛋白（VCP）在结构和功能上模拟宿主的C4b结合蛋白（C4BP），具有衰变加速活性和辅因子活性。
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  利用补体受体入侵：HIV-1被补体调理后，可通过与T细胞上的补体受体（CR1, CR2）结合，更有效地感染细胞。EB病毒利用其gp350/220蛋白与B细胞上的CR2结合实现入侵。利什曼原虫等寄生虫则利用巨噬细胞上的CR3和CR4受体促进其被吞噬和胞内生存。

新的前沿与展望

近年来，细胞内补体（“complosome”）的概念被提出，其在细胞生理和抗胞内病原体中的作用日益受到关注，相应的病原体逃逸机制也正在被揭示。

对补体逃逸机制的理解已转化为临床应用。例如，针对补体激活的生物标志物（如C5a、可溶性C5b-9）有助于疾病监测。补体靶向药物（如抗C5抗体Eculizumab）已用于治疗由细菌毒素触发的非典型溶血尿毒综合征（aHUS）。最成功的例子之一是，基于脑膜炎奈瑟菌重要的逃逸分子——FH结合蛋白（fHbp）开发的疫苗已成功用于预防流行性脑脊髓膜炎。

结论

补体系统与病原体之间的军备竞赛是共进化史上的精彩篇章。病原体采用的高度多样化且高效的逃逸策略，反过来证明了补体在宿主防御中的核心地位。深入理解这些机制不仅揭示了免疫学的基本原理，也为开发新的诊断工具、疫苗和治疗方法（包括针对感染性疾病和补体过度激活相关的自身免疫性疾病）提供了宝贵的机遇和靶点。未来的研究需要更深入地探究补体与病原体在特定微环境中的动态相互作用，并将这些知识转化为有效的临床干预措施。